Nivolumab , que se vende bajo la marca Opdivo , es un medicamento contra el cáncer que se usa para tratar varios tipos de cáncer . [2] Esto incluye melanoma , cáncer de pulmón , mesotelioma pleural maligno , carcinoma de células renales , linfoma de Hodgkin , cáncer de cabeza y cuello , carcinoma urotelial , cáncer de colon , carcinoma de células escamosas de esófago , cáncer de hígado , cáncer gástrico y cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica. [9] [10] [2] [11] [12] Se administra por vía intravenosa . [9] [10] [2]
Los efectos secundarios más comunes incluyen fatiga, sarpullido, dolor musculoesquelético, prurito (picazón), diarrea, náuseas, astenia (debilidad), tos, disnea (dificultad para respirar), estreñimiento, disminución del apetito, dolor de espalda, artralgia (dolor en las articulaciones), infección del tracto respiratorio superior, pirexia (fiebre), dolor de cabeza, dolor abdominal y vómitos. [12] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [1] [2] Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que bloquea PD-1 . [2] Es un tipo de inmunoterapia y funciona como un inhibidor de puntos de control , bloqueando una señal que impide la activación de las células T para atacar el cáncer. [2] [3] Los efectos secundarios más comunes cuando se usa en combinación con quimioterapia incluyen neuropatía periférica (daño a los nervios fuera del cerebro y la médula espinal), náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, disminución del apetito, dolor abdominal, estreñimiento y dolor musculoesquelético. [11]
El nivolumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2014. [2] [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] Se elabora utilizando células de ovario de hámster chino . [14] El nivolumab es la segunda terapia sistémica aprobada por la FDA para el mesotelioma [15] y es la primera inmunoterapia aprobada por la FDA para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico. [11]
En EE. UU., nivolumab está indicado para tratar:
El nivolumab se utiliza como tratamiento de primera línea para el melanoma inoperable o metastásico en combinación con ipilimumab si el cáncer no tiene una mutación en BRAF , [9] y como tratamiento de segunda línea para el melanoma inoperable o metastásico después del tratamiento con ipilimumab y, si el cáncer tiene una mutación en BRAF, un inhibidor de BRAF . [9] [16] También se utiliza para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas escamoso metastásico con progresión con o después de fármacos basados en platino , y para el tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas . [9] [17] También se utiliza como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células renales después de que el tratamiento antiangiogénico haya fallado. [9]
El nivolumab se utiliza para el carcinoma urotelial primario o metastásico , la forma más común de cáncer de vejiga . Se puede utilizar para la enfermedad localmente avanzada o metastásica que progresa durante o después de la quimioterapia basada en platino o progresa dentro de los 12 meses del tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino. [18]
Nivolumab está indicado para el tratamiento adyuvante del melanoma con afectación de los ganglios linfáticos así como en la enfermedad metastásica con resección completa previa. [9] [19]
La combinación de nivolumab con ipilimumab se utiliza para el tratamiento de primera línea de adultos con mesotelioma pleural maligno inoperable . [9] [15]
En abril de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el nivolumab, en combinación con ciertos tipos de quimioterapia, para el tratamiento inicial del cáncer gástrico avanzado o metastásico, el cáncer de la unión gastroesofágica y el adenocarcinoma de esófago. [11] En mayo de 2021, la FDA aprobó el nivolumab para el tratamiento del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica completamente resecado con enfermedad patológica residual después de la quimiorradioterapia neoadyuvante . [12]
En agosto de 2021, la FDA aprobó nivolumab para el tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial que tiene un alto riesgo de recurrencia después de someterse a una resección radical . [20]
En mayo de 2022, la FDA amplió la indicación para incluir el tratamiento de primera línea de personas con carcinoma de células escamosas de esófago avanzado o metastásico. [21] Ese mismo año, la FDA aprobó una terapia combinada compuesta por relatlimab y nivolumab para el tratamiento de algunos casos de melanoma avanzado. [22]
En marzo de 2024, la FDA aprobó nivolumab, en combinación con cisplatino y gemcitabina , como tratamiento de primera línea para adultos con carcinoma urotelial irresecable o metastásico . [23] [24]
La etiqueta de la FDA de EE. UU. contiene advertencias sobre un mayor riesgo de inflamación inmunomediada grave de los pulmones , colon , hígado y riñones (con disfunción renal acompañante), así como hipotiroidismo e hipertiroidismo inmunomediados . [9] El hipotiroidismo y el hipertiroidismo pueden afectar al 8,5% y al 3,7% de los pacientes, respectivamente. [25] La diabetes autoinmune similar a la diabetes mellitus tipo 1 puede ocurrir en aproximadamente el 2% de las personas tratadas con nivolumab. [25]
En ensayos para el melanoma, los siguientes efectos secundarios ocurrieron en más del 10% de los sujetos y con mayor frecuencia que con quimioterapia sola: sarpullido y picazón en la piel, tos, infecciones del tracto respiratorio superior y edema periférico. Otros efectos secundarios clínicamente importantes con menos del 10% de frecuencia fueron arritmia ventricular, inflamación de partes del ojo ( iridociclitis ), reacciones relacionadas con la infusión, [ vago ] mareos, neuropatía periférica y sensorial , descamación de la piel, eritema multiforme , vitíligo y psoriasis . [9]
En ensayos para el cáncer de pulmón, los siguientes efectos secundarios ocurrieron en más del 10% de los sujetos y con mayor frecuencia que con quimioterapia sola: fatiga, debilidad, edema, fiebre, dolor en el pecho, dolor generalizado, dificultad para respirar, tos, dolor muscular y articular, disminución del apetito, dolor abdominal, náuseas y vómitos, estreñimiento, pérdida de peso, sarpullido y picazón en la piel. [9] También se alteraron los niveles de electrolitos y los recuentos de células sanguíneas. [9]
Su uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [1] [9] [2]
Según los datos de 909 pacientes, la vida media terminal de nivolumab es de 26,7 días y las concentraciones en estado estacionario se alcanzaron a las 12 semanas cuando se administró a 3 mg/kg cada dos semanas. [9] : 29 La edad, el sexo, la raza, la LDH basal , la expresión de PD-L1 , el tipo de tumor, el tamaño del tumor, la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática leve no afectan el aclaramiento del fármaco. [9] : 30
El mecanismo de acción de Nivolumab se basa en su papel como anticuerpo monoclonal que se une selectivamente al receptor de muerte programada-1 (PD-1) en la superficie de las células T , un tipo de glóbulo blanco que desempeña un papel crucial en la capacidad del sistema inmunológico para combatir las neoplasias malignas . [26] [27] Normalmente, ciertas células cancerosas explotan la vía PD-1 para protegerse de la respuesta inmune expresando el ligando de muerte programada 1 (PD-L1), que interactúa con el receptor PD-1 e inhibe la activación y proliferación de células T. Nivolumab interrumpe esta interacción al unirse al receptor PD-1, bloqueando así las células tumorales para que no evadan la detección inmunológica. Este bloqueo mejora la respuesta de las células T, aumenta la actividad antitumoral del sistema inmunológico y, en última instancia, contribuye a la destrucción de las células cancerosas. [26] [27]
Nuevamente, PD-1 es una proteína ubicada en la superficie de las células T que se han activado en la respuesta inmunitaria del cuerpo. Normalmente, el sistema inmunitario está controlado en parte por ciertas moléculas, como PD-L1 o PD-L2 , que pueden unirse a PD-1. Cuando lo hacen, evitan que la célula T entre en acción, lo que ayuda a garantizar que el cuerpo no tenga una reacción inmunitaria excesiva. [27] Sin embargo, muchas células cancerosas se aprovechan de este sistema al producir PD-L1 por sí mismas, apagando eficazmente las células T y protegiendo al tumor de un ataque inmunológico. Nivolumab interfiere con este proceso: se adhiere a PD-1 y evita que PD-L1 se una a él, lo que libera a las células T para atacar y destruir el tumor. [26] [27] Aproximadamente el 40-50% de las células de melanoma expresan PD-L1. Aparte de esto, PD-L1 no se encuentra comúnmente en el cuerpo, aunque está presente en ciertas áreas como el revestimiento del tracto respiratorio y en el tejido placentario. [16]
El nivolumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G4 totalmente humano contra PD-1 . [16] La cadena pesada gamma 1 es 91,8 % de diseño humano no modificado, mientras que la cadena ligera kappa es 98,9 %. [28]
Nivolumab se generó bajo la propiedad intelectual de Ono Pharmaceutical con respecto a PD-1 y bajo una colaboración de investigación iniciada en 2005 entre Ono y Medarex . [ cita requerida ]
Gracias a la colaboración en investigación con Ono, Medarex inventó el nivolumab utilizando ratones transgénicos con un sistema inmunológico humanizado; el descubrimiento y la caracterización in vitro del anticuerpo, originalmente llamado MDX-1106/ONO-4538, se publicó (mucho más tarde) en 2014. [29] Según el acuerdo entre las empresas en 2005, Medarex tenía un derecho exclusivo sobre el nivolumab en América del Norte, y Ono retuvo el derecho en todos los demás países excepto América del Norte. Bristol-Myers Squibb adquirió Medarex en 2009, por 2.400 millones de dólares, en gran medida gracias a la solidez de su programa de inhibidores de puntos de control. [30] [31]
Los prometedores resultados de ensayos clínicos hechos públicos en 2012 causaron entusiasmo entre los analistas de la industria y en los medios de comunicación tradicionales; en ese momento, se perseguía ávidamente al PD-1 como objetivo biológico , con empresas que incluían a Merck con pembrolizumab (Keytruda), Roche (a través de su subsidiaria Genentech ) con atezolizumab , GlaxoSmithKline en colaboración con la compañía de biotecnología de Maryland Amplimmune; y Teva en colaboración con la compañía de biotecnología israelí CureTech compitiendo. [32] [33]
Ono recibió la aprobación de las autoridades regulatorias japonesas para usar nivolumab para tratar el melanoma irresecable en julio de 2014, lo que fue la primera aprobación regulatoria de un inhibidor de PD-1 en cualquier parte del mundo. [34]
Merck recibió su primera aprobación de la FDA para su inhibidor de PD-1, pembrolizumab (Keytruda), en septiembre de 2014. [35]
Nivolumab recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del melanoma en diciembre de 2014. [16] [36] En abril de 2015, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la aprobación de Nivolumab para el melanoma metastásico como monoterapia . [37]
En marzo de 2015, la FDA de EE. UU. lo aprobó para el tratamiento del cáncer de pulmón de células escamosas . [38]
En junio de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió una autorización de comercialización válida en toda la Unión Europea. [10]
En noviembre de 2015, la FDA aprobó el nivolumab como tratamiento de segunda línea para el carcinoma de células renales después de haber otorgado a la solicitud la designación de terapia innovadora , la designación de vía rápida y el estado de revisión prioritaria . [39]
En mayo de 2016, la FDA aprobó nivolumab para el tratamiento de personas con linfoma de Hodgkin clásico (cHL) que han recaído o progresado después de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT) y brentuximab vedotin postrasplante . [40]
El 20 de diciembre de 2017, la FDA otorgó la aprobación a nivolumab para el tratamiento adyuvante del melanoma con afectación de los ganglios linfáticos o para la enfermedad metastásica con resección completa. [41]
El 16 de abril de 2018, la FDA otorgó la aprobación a nivolumab en combinación con ipilimumab para el tratamiento de primera línea de personas con carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio y alto . [42]
El 15 de junio de 2018, la Administración de Medicamentos de China aprobó el nivolumab, el primer inmunooncólogo del país y la primera terapia PD-1. [43]
En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la combinación de nivolumab con ipilimumab para el tratamiento de primera línea de adultos con mesotelioma pleural maligno (MPM) que no se puede extirpar mediante cirugía. [15]
En abril de 2021, la FDA aprobó nivolumab, en combinación con ciertos tipos de quimioterapia, para el tratamiento inicial de personas con cáncer gástrico avanzado o metastásico, cáncer de la unión gastroesofágica y adenocarcinoma de esófago. [11]
En marzo de 2024, la FDA aprobó nivolumab, en combinación con cisplatino y gemcitabina, para el tratamiento de primera línea de adultos con carcinoma urotelial irresecable o metastásico. [23] La eficacia se evaluó en CHECKMATE-901 (NCT03036098), un ensayo aleatorizado y abierto que inscribió a 608 participantes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico no tratado previamente. [23] Los participantes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina (hasta 6 ciclos) seguido de nivolumab solo durante hasta dos años o cisplatino y gemcitabina (hasta 6 ciclos). [23] En ambos grupos, a los participantes que interrumpieron el cisplatino se les permitió recibir carboplatino. [23] La aleatorización se estratificó por la expresión de PD-L1 del tumor y la presencia de metástasis hepática. [23]
El nivolumab y otros inhibidores de PD-1 parecen ser eficaces en personas con metástasis cerebrales [44] y para el cáncer en personas con enfermedades autoinmunes. [45]
En el linfoma de Hodgkin , las células de Reed-Sternberg albergan la amplificación del cromosoma 9p 24.1, que codifica PD-L1 y PD-L2, y conduce a su expresión constitutiva. En un pequeño estudio clínico publicado en 2015, nivolumab provocó una respuesta objetiva en el 87 % de una cohorte de 20 pacientes. [32]
La evidencia de un efecto favorable del nivolumab sobre la supervivencia general, la calidad de vida, la supervivencia libre de progresión y la respuesta completa entre individuos con linfoma de Hodgkin es incierta. [46]
La amplificación del cromosoma 9p24 puede servir como biomarcador predictivo en el linfoma de Hodgkin. [32]
Todos los fabricantes que buscan desarrollar fármacos que utilicen anticuerpos monoclonales contra PD-1 han desarrollado ensayos para medir el nivel de PD-L1 como un posible biomarcador utilizando el anticuerpo como reactivo específico del analito . Bristol Myers Squibb se asoció con Dako en un ensayo basado en nivolumab. Sin embargo, a partir de 2015, la complejidad de la respuesta inmunitaria había obstaculizado los esfuerzos para identificar a las personas que probablemente responderían bien a los inhibidores de PD-1. [32] Los niveles de PD-L1 parecían ser dinámicos y modulados por varios factores, y los esfuerzos para correlacionar los niveles de PD-L1 antes o durante el tratamiento con la respuesta al tratamiento o la duración de la respuesta no habían revelado ninguna correlación útil a partir de 2015. [16]
En 2016, Bristol Myers Squibb anunció los resultados de un ensayo clínico en el que el nivolumab no logró alcanzar su objetivo final y no fue mejor que la quimioterapia tradicional para tratar el cáncer de pulmón recién diagnosticado. [47] Bristol Myers Squibb intentó obtener la aprobación para una terapia combinada para el cáncer de pulmón que incluía nivolumab y el fármaco más antiguo de la compañía, ipilimumab. La solicitud fue retirada a principios de 2019 tras los decepcionantes resultados. [48]
Las duraciones de infusión de 60 minutos y 30 minutos parecen tener una farmacocinética similar (absorción, distribución, metabolismo y eliminación). [49]
El nivolumab está indicado para el tratamiento de personas con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) escamoso metastásico con progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. [9] El estudio CHECKMATE-227 [50] probó la combinación de nivolumab e ipilimumab en participantes con CPCNP en estadio IV o recurrente sin tratamiento previo. [51] Los participantes con un nivel de expresión de PD-L1 del 1 % o más fueron aleatorizados en una proporción de 1:1:1 para recibir nivolumab más ipilimumab, nivolumab solo o quimioterapia estándar. [51] [50] Los quimioterapéuticos utilizados fueron cisplatino o carboplatino combinado con gemcitabina para pacientes con CPCNP de células escamosas, o pemetrexed para aquellos con enfermedad no escamosa. [50] [51] La supervivencia general fue de 17,1, 15,7 y 14,9 meses, respectivamente. [51] [50] Los participantes que tenían un nivel de expresión de PD-L1 de menos del 1% fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1:1 para recibir nivolumab más ipilimumab, nivolumab más quimioterapia o quimioterapia. [51] La supervivencia general en ese grupo fue de 17,2, 15,2 y 12,2 meses, respectivamente. [50]
En junio de 2023, Bristol Myers Squibb proporcionó resultados positivos de seguimiento de cuatro años de un estudio de fase III (CheckMate-9LA [52] ) de una combinación de nivolumab e ipilimumab junto con quimioterapia, en comparación con quimioterapia sola, como tratamiento de primera línea en personas con CPNM metastásico. El ensayo encontró una supervivencia general del 21% en una mediana de seguimiento de 47,9 meses entre los tratados con la combinación basada en inmunoterapia dual en comparación con el 16% de los participantes tratados con quimioterapia sola. [52] [53]
El PD-L1 se expresa en el 40-50% de los melanomas. [54] Los ensayos clínicos de fase I y II han demostrado que el nivolumab es una opción de tratamiento prometedora y duradera en el melanoma como agente único y en combinación con ipilimumab. [16] Los ensayos de fase III están en curso. [55]
En octubre de 2022, los resultados de un ensayo de fase III, CheckMate -76K, mostraron que Opdivo redujo el riesgo de muerte en un 58% como terapia adyuvante en participantes con melanoma en estadio dos completamente resecado, el tipo más grave de cáncer de piel. [55] [56]
En febrero de 2023, Bristol Myers Squibb informó que los resultados del seguimiento de tres años de su ensayo de fase III (CheckMate-274) de nivolumab mostraron importantes beneficios clínicos sostenidos con nivolumab para el tratamiento adyuvante de participantes con carcinoma urotelial invasivo de músculo con alto riesgo de recurrencia después de una resección radical. [57] [58]
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