Proteína humana y gen codificante.
La nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAmPRTasa o NAMPT), anteriormente conocida como factor 1 potenciador de colonias de células pre-B (PBEF1) o visfatina para su forma extracelular (eNAMPT), [5] es una enzima que en los humanos está codificada por el gen NAMPT . [6] La forma intracelular de esta proteína (iNAMPT) es la enzima limitante de la velocidad en la vía de recuperación de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) que convierte la nicotinamida en mononucleótido de nicotinamida (NMN), que es responsable de la mayor parte de la formación de NAD+ en los mamíferos. [7] iNAMPT también puede catalizar la síntesis de NMN a partir de pirofosfato de fosforribosil (PRPP) cuando hay ATP presente. [8] Se ha informado que eNAMPT es una citocina (PBEF) que activa TLR4 , [9] que promueve la maduración de las células B y que inhibe la apoptosis de los neutrófilos .
Reacción
iNAMPT cataliza la siguiente reacción química :
- nicotinamida + 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) mononucleótido de nicotinamida (NMN) + pirofosfato (PPi)
Así, los dos sustratos de esta enzima son la nicotinamida y el 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRRP), mientras que sus dos productos son el mononucleótido de nicotinamida y el pirofosfato . [7]
Esta enzima pertenece a la familia de las glicosiltransferasas , en concreto, a las pentosiltransferasas. Esta enzima participa en el metabolismo del nicotinato y la nicotinamida .
Expresión y regulación
El hígado tiene la actividad iNAMPT más alta de cualquier órgano, entre 10 y 20 veces mayor que la del riñón, el bazo, el corazón, los músculos, el cerebro o los pulmones. [10] iNAMPT está regulado negativamente por un aumento de miR-34a en la obesidad a través de un sitio de unión funcional 3'UTR del ARNm de iNAMPT, lo que resulta en una reducción de NAD(+) y una disminución de la actividad de SIRT1 . [11]
Los atletas entrenados en resistencia tienen el doble de expresión de iNAMPT en el músculo esquelético en comparación con las personas sedentarias con diabetes tipo 2 . [12] En un estudio de seis semanas que comparó piernas entrenadas mediante ejercicios de resistencia con piernas no entrenadas, iNAMPT aumentó en las piernas entrenadas en resistencia. [12] Un estudio de 21 adultos jóvenes (menores de 36 años) y 22 adultos mayores (mayores de 54 años) sujetos a 12 semanas de ejercicio aeróbico y de resistencia mostró que el ejercicio aeróbico aumenta el iNAMPT del músculo esquelético en un 12% y un 28% en jóvenes y mayores (respectivamente) y ejercicio de resistencia para aumentar el músculo esquelético iNAMPT 25% y 30% en jóvenes y mayores (respectivamente). [13]
El envejecimiento, la obesidad y la inflamación crónica reducen la iNAMPT (y, en consecuencia, la NAD+) en múltiples tejidos, [14] y se demostró que la actividad de NAMPT promueve una reprogramación transcripcional proinflamatoria de las células inmunitarias (p. ej., macrófagos [15] ) y astrocitos residentes en el cerebro . [dieciséis]
Función
iNAMPT cataliza la condensación de nicotinamida (NAM) con 5-fosforribosil-1-pirofosfato para producir mononucleótido de nicotinamida (NMN), el primer paso en la biosíntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). [17] Esta vía de recuperación, que reutiliza NAM de enzimas que utilizan NAD+ ( sirtuinas , PARP , CD38 ) y produce NAM como producto de desecho, es la principal fuente de producción de NAD+ en el cuerpo. [17] La síntesis de novo de NAD+ a partir de triptófano se produce sólo en el hígado y el riñón, mayoritariamente en el hígado. [17]
Nomenclatura
El nombre sistemático de esta clase de enzimas es nicotinamida-nucleótido:difosfato fosfo-alfa-D-ribosiltransferasa . Otros nombres de uso común incluyen:
- NMN pirofosforilasa,
- nicotinamida mononucleótido pirofosforilasa,
- nicotinamida mononucleótido sintetasa, y
- NMN sintetasa .
NAMPT extracelular
La NAMPT extracelular (eNAMPT) es funcionalmente diferente de la NAMPT intracelular (iNAMPT) y se comprende menos (razón por la cual a la enzima se le han dado tantos nombres: NAMPT, PBEF y visfatina). [5] iNAMPT es secretado por muchos tipos de células (principalmente adipocitos ) para convertirse en eNAMPT. "La enzima sirtuina 1 (SIRT1) es necesaria para la secreción de eNAMPT del tejido adiposo" . [18] eNAMPT puede actuar más como una citoquina , aunque su receptor (posiblemente TLR4 ) no ha sido probado. [8] Se ha demostrado que eNAMPT podría unirse y activar TLR4. [19]
eNAMPT puede existir como dímero o como monómero , pero normalmente es un dímero circulante. [18] Como monómero, eNAMPT tiene efectos proinflamatorios que son independientes de NAD+, mientras que la forma dimérica de eNAMPT protege contra estos efectos. [18]
eNAMPT/PBEF/visfatina se clonó originalmente como una supuesta citocina que mejora la maduración de los precursores de células B en presencia de interleucina-7 (IL-7) y factor de células madre , por lo que se la denominó "potenciadora de colonias de células pre-B". factor" (PBEF). [6] Cuando el gen que codifica la nicotinamida fosforribosiltransferasa bacteriana ( nadV ) se aisló por primera vez en Haemophilus ducreyi , se encontró que exhibía una homología significativa con el gen PBEF de los mamíferos. [20] Rongvaux et al. [21] demostraron genéticamente que el gen PBEF de ratón confería actividad enzimática Nampt y crecimiento independiente de NAD a bacterias que carecen de nadV. Revollo et al. [22] determinaron bioquímicamente que el producto del gen PBEF de ratón codifica una enzima eNAMPT, capaz de modular los niveles intracelulares de NAD. Desde entonces, otros han confirmado estos hallazgos. [23] Más recientemente, varios grupos han informado sobre la estructura cristalina de Nampt/PBEF/visfatina y todos muestran que esta proteína es una enzima fosforribosiltransferasa dimérica de tipo II involucrada en la biosíntesis de NAD. [24] [25] [26]
Se ha demostrado que eNAMPT es más activo enzimáticamente que iNAMPT, lo que respalda la propuesta de que eNAMPT del tejido adiposo mejora el NAD+ en tejidos con niveles bajos de iNAMPT, en particular las células beta pancreáticas y las neuronas cerebrales . [27]
Reclamación de hormonas retractada
Aunque hasta la fecha no se ha confirmado la función de citoquina original de PBEF, desde entonces otros han informado o sugerido una función similar a la de citocina para esta proteína. [28] En particular, Nampt/PBEF fue recientemente reidentificada como una "nueva hormona derivada de la grasa visceral" llamada visfatina. [29] Se informa que la visfatina está enriquecida en la grasa visceral de humanos y ratones y que sus niveles plasmáticos aumentan durante el desarrollo de la obesidad. [29] Cabe destacar que se informa que la visfatina ejerce efectos miméticos de la insulina en células cultivadas y reduce los niveles de glucosa en plasma en ratones al unirse y activar el receptor de insulina. [29] Sin embargo, la relevancia fisiológica de la visfatina aún está en duda porque su concentración plasmática es de 40 a 100 veces menor que la de la insulina a pesar de tener una afinidad de unión al receptor similar. [29] [30] [31] Además, otros grupos aún no han confirmado la capacidad de la visfatina para unirse y activar el receptor de insulina.
El 26 de octubre de 2007, A. Fukuhara (primer autor), I. Shimomura (autor principal) y los demás coautores del artículo, [29] quienes describieron por primera vez la visfatina como una hormona derivada de la grasa visceral que actúa uniéndose y activando el receptor de insulina , se retractó de todo el artículo [29] por sugerencia del editor de la revista 'Science' y recomendación del Consejo de la Facultad de la Facultad de Medicina de la Universidad de Osaka después de un informe del Comité para la Integridad de la Investigación. [32]
Como objetivo de drogas
Debido a que las células cancerosas utilizan una mayor glucólisis y a que el NAD mejora la glucólisis, iNAMPT a menudo se amplifica en las células cancerosas. [33] [34] APO866 es un fármaco experimental que inhibe esta enzima. [35] Se está probando para el tratamiento del melanoma avanzado , el linfoma cutáneo de células T (CTL) y la leucemia linfocítica crónica B refractaria o recidivante .
Se ha demostrado que el inhibidor de NAMPT FK866 inhibe la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) y también puede inhibir la angiogénesis asociada a tumores . [9]
La empresa biomédica antienvejecimiento Calico ha obtenido la licencia de los análogos experimentales de P7C3 implicados en la mejora de la actividad de iNAMPT. [36] En varias publicaciones se ha demostrado que los compuestos P7C3 son beneficiosos en modelos animales para la neurodegeneración relacionada con la edad. [37] [38]
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