stringtranslate.com

Poliomavirus murino

El poliomavirus murino (también conocido como poliomavirus del ratón , Polyomavirus muris o poliomavirus Mus musculus 1 , y en la literatura más antigua como polioma SE o virus del tumor parótido ; abreviado MPyV ) es un virus de ADN bicatenario sin envoltura de la familia de los poliomavirus . El primer miembro de la familia descubierto, fue identificado originalmente por accidente en la década de 1950. [2] [3] Un componente del extracto de leucemia de ratón capaz de causar tumores , particularmente en la glándula parótida , en ratones recién nacidos fue informado por Ludwik Gross en 1953 [4] e identificado como virus por Sarah Stewart y Bernice Eddy en el Instituto Nacional del Cáncer , en cuyo honor alguna vez se lo llamó "polioma SE". [5] [6] [7] Stewart y Eddy continuarían estudiando poliomavirus relacionados como SV40 que infectan a primates , incluidos los humanos. Estos descubrimientos fueron ampliamente reportados en ese momento y formaron las primeras etapas de la comprensión de los oncovirus . [8] [9]

Patología

El MPyV se propaga principalmente entre ratones por vía intranasal y se elimina en la orina . La susceptibilidad genética a la infección por MPyV entre ratones varía significativamente, y no todas las cepas de MPyV son oncogénicas. [7] En general, solo los recién nacidos y los ratones inmunodeprimidos (generalmente transgénicos ) desarrollan tumores tras la infección; aunque originalmente se observó como causa de tumores de la glándula parótida , el virus puede inducir tumores sólidos en una amplia variedad de tipos de tejidos de origen epitelial y mesenquimal . [10] : 107–9  Aunque los virus en circulación entre ratones salvajes pueden ser tumorígenos, en condiciones naturales el virus no causa tumores; se ha demostrado que los anticuerpos maternos son críticos para proteger a los neonatos. [3] [10] [11] Se ha descrito como raro en las colonias de investigación de ratones de laboratorio modernas . [7]

El MPyV también es capaz de infectar y causar tumores en otras especies de roedores , incluidos cobayos , hámsteres y ratas , aunque la diversidad de tipos de tejidos que dan lugar a tumores es reducida en estas especies. [10] : 107–9  El MPyV no infecta a los humanos y no está asociado con cánceres humanos. [12]

Estructura

Un modelo impreso en 3D de una cápside isocaédrica hueca en dos piezas.
Un modelo impreso en 3D de una cápside de poliomavirus.

Al igual que otros miembros de la familia de los poliomavirus, el MPyV tiene una cápside viral icosaédrica sin envoltura ( T = 7) de alrededor de 45 nanómetros de diámetro. [3] [13] La cápside contiene tres proteínas ; la proteína de la cápside VP1 es el componente principal y se autoensambla en una capa de cápside externa de 360 ​​unidades compuesta por 72 pentámeros. Los otros dos componentes, VP2 y VP3, tienen una alta similitud de secuencia entre sí, con VP3 truncado en el extremo N en relación con VP2. VP2 y VP3 se ensamblan dentro de la cápside en contacto con VP1. [3] [13]

Una imagen de la cápside renderizada con los monómeros VP1 relacionados con la simetría mostrados en diferentes colores y centrados en un pentámero estricto, produciendo un efecto de simetría radial.
Estructura de la cápside coloreada para ilustrar el ensamblaje de la arquitectura icosaédrica de los pentámeros VP1. Cada monómero VP1 relacionado con la simetría se muestra en un color diferente. De PDB : 1SIE ​.

La VP1 es capaz de autoensamblarse en partículas similares a virus incluso en ausencia de otros componentes virales. [14] Este proceso requiere iones de calcio unidos y las partículas resultantes se estabilizan mediante enlaces disulfuro intrapentámeros, pero no requieren de ellos . [15]

Genoma

MPyV tiene un genoma de ADN bicatenario circular cerrado de alrededor de 5 kilo-pares de bases . Contiene dos unidades transcripcionales ubicadas en cadenas opuestas, llamadas "región temprana" y "región tardía" para la etapa del ciclo de vida viral en la que se expresan ; cada región produce una molécula de ARN mensajero pre- a partir de la cual se expresan seis genes a través de empalme alternativo . Los tres genes en la región temprana expresan los antígenos tumorales grande , medio y pequeño (LT, MT, ST) y son suficientes para inducir tumores. Los tres genes en la región tardía expresan las tres proteínas de la cápside VP1, VP2 y VP3. Entre las regiones temprana y tardía hay una región de ADN no codificante que contiene el origen de replicación y elementos promotores y potenciadores . [16] : 786–7  También se ha identificado la expresión de un microARN de una región que se superpone a uno de los exones LT y se cree que está involucrado en la regulación negativa de la expresión de los antígenos tumorales. [17]

Replicación

Entrada celular

Cinco micrografías alineadas que muestran diferentes posiciones de un virión en relación con la membrana externa de una célula infectada; en la primera micrografía el virión está ubicado en la superficie exterior y en la última ha penetrado completamente la membrana.
Una serie de criosecciones descongeladas de células infectadas con MPyV que ilustran el proceso de internalización viral. La notación "pm" indica la posición de la membrana plasmática . [18]

Los virus que carecen de una envoltura viral a menudo tienen mecanismos complejos para ingresar a la célula huésped . La proteína de la cápside VP1 de MPyV se une a los ácidos siálicos de los gangliósidos GD1a y GT1b en la superficie celular. [1] [19] Las funciones de VP2 y VP3 son menos conocidas, pero se ha informado que al menos VP2 queda expuesta tras la endocitosis de la partícula viral y puede estar involucrada en la liberación del virus del retículo endoplasmático . [20] [21] Se ha informado que MPyV ingresa a las células a través de un mecanismo de endocitosis dependiente de caveolas y por un mecanismo independiente a través de vesículas sin cubierta . [21] [22]

A diferencia de muchos virus que entran en la célula a través de la endocitosis, los poliomavirus penetran la membrana celular y entran al citosol desde el retículo endoplasmático tardío en lugar de desde los endosomas , aunque se ha planteado la hipótesis de que los cambios conformacionales en respuesta al bajo pH en los endolisosomas son pasos críticos en el proceso. [23] Se cree que la salida de la membrana del MPyV depende de la presencia de proteínas hospedadoras específicas ubicadas en el RE tardío; por ejemplo, se ha demostrado que la proteína hospedadora ERp29 , un miembro de la familia de la proteína disulfuro isomerasa , altera la conformación de VP1. [24] No se sabe si la entrada al citosol es obligatoria para la infección por MPyV o si la partícula podría entrar al núcleo celular directamente desde el RE. Incluso una sola partícula viral que entre en el núcleo puede ser suficiente para la infección. [21]

Ensamblaje del virión

Una micrografía que muestra un grupo de estructuras tubulares largas rodeadas de viriones redondos ensamblados, donde ambos tipos de estructuras a veces están llenos de material denso y a veces vacíos.
Micrografía de una sección delgada de una célula infectada con MPyV que ilustra la estructura de las fábricas del virus en las que se producen nuevos viriones. Los indicadores rojos señalan estructuras tubulares (flecha: túbulo vacío; punta de flecha: túbulo lleno) y los indicadores azules señalan viriones (flecha: virión vacío; punta de flecha: virión lleno). El centro denso de las estructuras llenas probablemente indica la presencia de ADN genómico del virus. [25]

Los nuevos viriones de MPyV se ensamblan en el núcleo en densas agregaciones locales conocidas como fábricas de virus . Las proteínas de la cápside, producidas en el citoplasma de la célula huésped, ingresan al núcleo como capsómeros ensamblados que consisten en VP1 pentamérica asociada con VP2 o VP3. Se han identificado secuencias de localización nuclear consistentes con interacciones de carioferina en secuencias de proteínas de la cápside, lo que facilita su tránsito a través de los poros nucleares . Una vez dentro del núcleo, se ensamblan en cápsides maduras que contienen una copia del genoma viral, aunque el mecanismo exacto de encapsidación no se entiende bien. [26] Se han observado estructuras filamentosas o tubulares que representan VP1 polimerizada en los núcleos de células infectadas como intermediarios en el proceso de ensamblaje a partir del cual se producen viriones maduros. [25] [27]

Tumorgénesis

MPyV contiene tres proteínas ampliamente estudiadas por su capacidad para inducir transformación neoplásica (es decir, carcinogénesis); estas proteínas se expresan a partir de la región temprana del genoma viral y se conocen como antígeno tumoral grande, mediano y pequeño . El poliomavirus murino y su pariente cercano, el poliomavirus de hámster, son históricamente los únicos dos virus conocidos cuyos genomas contienen antígeno tumoral medio , por lejos la más eficiente de las tres proteínas tempranas para inducir carcinogénesis. En 2015, se informó que la secuencia del genoma de un poliomavirus de rata también contenía antígeno tumoral medio, [28] en consonancia con las expectativas de que evolucionó de forma única en el linaje de roedores de la familia de los poliomavirus. [29] La expresión de MT a partir de un transgén o la introducción en un cultivo celular puede ser suficiente para inducir la transformación. Los estudios que utilizan MT han desempeñado un papel clave en la comprensión de los oncogenes de las células huésped y sus efectos sobre la carcinogénesis, en particular en el estudio de la familia Src de tirosina quinasas . [30] Los ratones transgénicos que expresan MT se utilizan ampliamente como modelos para la progresión y metástasis del cáncer , particularmente del cáncer de mama . [31] [32] [33]

Taxonomía

En la actualización taxonómica de 2015 del grupo de poliomavirus, el Comité Internacional de Taxonomía de Virus clasificó a MPyV como la especie tipo del género Alphapolyomavirus bajo su nuevo nombre oficial Mus musculus polyomavirus 1. [ 34]

Referencias

  1. ^ ab Stehle, T; Harrison, SC (15 de febrero de 1996). "Estructuras cristalinas del poliomavirus murino en complejo con fragmentos de receptor de sialiloligosacáridos de cadena lineal y cadena ramificada". Structure . 4 (2): 183–94. doi : 10.1016/s0969-2126(96)00021-4 . PMID  8805524.
  2. ^ Gross, L (noviembre de 1976). "El aislamiento fortuito y la identificación del virus del polioma". Cancer Research . 36 (11 Pt 1): 4195–6. PMID  184928.
  3. ^ abcd Ramqvist, T; Dalianis, T (agosto de 2009). "Antígenos de trasplante tumoral específicos del poliomavirus murino y persistencia viral en relación con la respuesta inmunitaria y el desarrollo tumoral". Seminarios en biología del cáncer . 19 (4): 236–43. doi :10.1016/j.semcancer.2009.02.001. PMID  19505651.
  4. ^ Gross, L. (1953). "Un agente filtrable, recuperado de extractos leucémicos de Ak, que causa carcinomas de glándulas salivales en ratones C3H". Biología experimental y medicina . 83 (2): 414–21. doi :10.3181/00379727-83-20376. PMID  13064287. S2CID  34223353.
  5. ^ STEWART, SE; EDDY, BE; BORGESE, N (junio de 1958). "Neoplasias en ratones inoculados con un agente tumoral transportado en cultivo de tejidos". Journal of the National Cancer Institute . 20 (6): 1223–43. doi :10.1093/jnci/20.6.1223. PMID  13549981.
  6. ^ Eddy, Bernice E.; Stewart, Sarah E. (noviembre de 1959). "Características del virus del polioma SE". Revista estadounidense de salud pública y salud de la nación . 49 (11): 1486–1492. doi :10.2105/AJPH.49.11.1486. ​​PMC 1373056. PMID  13819251 . 
  7. ^ abc Percy, Dean H.; Barthold, Stephen W. (2013). "Infección por virus del polioma". Patología de roedores y conejos de laboratorio (3.ª ed.). John Wiley & Sons. ISBN 978-1118704639.
  8. ^ Harris, RJC (7 de julio de 1960). "Virus que inducen cáncer". New Scientist . 8 (190): 21–3.
  9. ^ Morgan, Gregory J. (diciembre de 2014). "Ludwik Gross, Sarah Stewart y los descubrimientos de los años 1950 sobre el virus de la leucemia murina y el virus del polioma de Gross". Estudios de historia y filosofía de la ciencia, parte C: Estudios de historia y filosofía de las ciencias biológicas y biomédicas . 48 : 200–209. doi :10.1016/j.shpsc.2014.07.013. PMID  25223721.
  10. ^ abc Fox, James G., ed. (2006). El ratón en la investigación biomédica, volumen 2 Enfermedades (2.ª ed.). Burlington: Elsevier. ISBN 9780080467719.
  11. ^ Carroll, J; Dey, D; Kreisman, L; Velupillai, P; Dahl, J; Telford, S; Bronson, R; Benjamin, T (diciembre de 2007). "Propiedades oncogénicas y de unión a receptores de los virus de polioma aislados de ratones salvajes". PLOS Pathogens . 3 (12): e179. doi : 10.1371/journal.ppat.0030179 . PMC 2134959 . PMID  18085820. 
  12. ^ Cooper, Geoffrey M. (2000). La célula: un enfoque molecular (2.ª ed.). Washington (DC): ASM Press. ISBN 0-87893-106-6.
  13. ^ ab Ramqvist, T; Dalianis, T (febrero de 2010). "Lecciones derivadas de las respuestas inmunitarias y las vacunas contra la infección por poliomavirus murino y los tumores inducidos por poliomavirus potencialmente útiles para los estudios sobre poliomavirus humanos". Anticancer Research . 30 (2): 279–84. PMID  20332429.
  14. ^ Salunke, DM; Caspar, DL; Garcea, RL (12 de septiembre de 1986). "Autoensamblaje de la proteína purificada de la cápside del poliomavirus VP1". Cell . 46 (6): 895–904. doi :10.1016/0092-8674(86)90071-1. PMID  3019556. S2CID  25800023.
  15. ^ Schmidt, U; Rudolph, R; Böhm, G (febrero de 2000). "Mecanismo de ensamblaje de partículas recombinantes similares a poliomavirus murinos". Journal of Virology . 74 (4): 1658–62. doi :10.1128/jvi.74.4.1658-1662.2000. PMC 111640 . PMID  10644335. 
  16. ^ Lawrence, editor jefe, Sir John Kendrew; editor ejecutivo, Eleanor (1994). La enciclopedia de biología molecular . Oxford: Blackwell Science. ISBN 9781444313840. {{cite book}}: |first1=tiene nombre genérico ( ayuda )Mantenimiento de CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  17. ^ Lagatie, Ole; Tritsmans, Luc; Stuyver, Lieven J (2013). "El mundo de los miRNA de los poliomavirus". Virology Journal . 10 (1): 268. doi : 10.1186/1743-422X-10-268 . PMC 3765807 . PMID  23984639. 
  18. ^ Zila, V; Difato, F; Klimova, L; Huerfano, S; Forstova, J (2014). "Participación de la red microtubular y sus motores en el tráfico endocítico productivo del poliomavirus del ratón". PLOS ONE . ​​9 (5): e96922. Bibcode :2014PLoSO...996922Z. doi : 10.1371/journal.pone.0096922 . PMC 4014599 . PMID  24810588. 
  19. ^ Tsai, B; Gilbert, JM; Stehle, T; Lencer, W; Benjamin, TL; Rapoport, TA (1 de septiembre de 2003). "Los gangliósidos son receptores para el virus del polioma murino y SV40". The EMBO Journal . 22 (17): 4346–55. doi :10.1093/emboj/cdg439. PMC 202381 . PMID  12941687. 
  20. ^ Burkert, O; Kreßner, S; Sinn, L; Giese, S; Simon, C; Lilie, H (julio de 2014). "Caracterización biofísica de las proteínas menores de la cápside del poliomavirus". Química biológica . 395 (7–8): 871–80. doi :10.1515/hsz-2014-0114. PMID  24713574. S2CID  32118880.
  21. ^ abc Tsai, B; Qian, M (2010). "Entrada celular de poliomavirus". Temas actuales en microbiología e inmunología . 343 : 177–94. doi :10.1007/82_2010_38. ISBN 978-3-642-13331-2. Número de identificación personal  20373089.
  22. ^ Gilbert, JM; Benjamin, TL (septiembre de 2000). "Primeros pasos de la entrada del poliomavirus en las células". Journal of Virology . 74 (18): 8582–8. doi :10.1128/jvi.74.18.8582-8588.2000. PMC 116371 . PMID  10954560. 
  23. ^ Qian, M; Cai, D; Verhey, KJ; Tsai, B (junio de 2009). "Un receptor lipídico clasifica el poliomavirus desde el endolisosoma hasta el retículo endoplasmático para causar la infección". PLOS Pathogens . 5 (6): e1000465. doi : 10.1371/journal.ppat.1000465 . PMC 2685006 . PMID  19503604. 
  24. ^ Magnuson, B; Rainey, EK; Benjamín, T; Baryshev, M; Mkrtchian, S; Tsai, B (28 de octubre de 2005). "ERp29 desencadena un cambio conformacional en el poliomavirus para estimular la unión a la membrana". Célula molecular . 20 (2): 289–300. doi : 10.1016/j.molcel.2005.08.034 . PMID  16246730.
  25. ^ ab Erickson, KD; Bouchet-Marquis, C; Heiser, K; Szomolanyi-Tsuda, E; Mishra, R; Lamothe, B; Hoenger, A; Garcea, RL (2012). "Fábricas de ensamblaje de viriones en el núcleo de células infectadas por poliomavirus". PLOS Pathogens . 8 (4): e1002630. doi : 10.1371/journal.ppat.1002630 . PMC 3320610 . PMID  22496654. 
  26. ^ Almendral, JM (2013). "Ensamblaje de virus icosaédricos simples". Estructura y física de los virus . Bioquímica subcelular. Vol. 68. págs. 307–28. doi :10.1007/978-94-007-6552-8_10. hdl : 10261/117126 . ISBN . 978-94-007-6551-1. Número de identificación personal  23737056.
  27. ^ Risco, Cristina; de Castro, Isabel Fernández; Sanz-Sánchez, Laura; Narayan, Kedar; Grandinetti, Giovanna; Subramaniam, Sriram (3 de noviembre de 2014). "Imágenes tridimensionales de infecciones virales". Revista Anual de Virología . 1 (1): 453–473. doi : 10.1146/annurev-virology-031413-085351 . PMID  26958730.
  28. ^ Ehlers, B; Richter, D; Matuschka, FR; Ulrich, RG (3 de septiembre de 2015). "Secuencias genómicas de un poliomavirus de rata relacionado con el poliomavirus murino, Rattus norvegicus Polyomavirus 1". Anuncios del genoma . 3 (5): e00997-15. doi :10.1128/genomeA.00997-15. PMC 4559740 . PMID  26337891. 
  29. ^ Gottlieb, KA; Villarreal, LP (junio de 2001). "Biología natural del antígeno T medio del poliomavirus". Microbiology and Molecular Biology Reviews . 65 (2): 288–318, segunda y tercera páginas, tabla de contenidos. doi :10.1128/MMBR.65.2.288-318.2001. PMC 99028 . PMID  11381103. 
  30. ^ Fluck, MM; Schaffhausen, BS (septiembre de 2009). "Lecciones sobre señalización y tumorogénesis a partir del antígeno T medio del poliomavirus". Microbiology and Molecular Biology Reviews . 73 (3): 542–63, Tabla de contenidos. doi :10.1128/mmbr.00009-09. PMC 2738132 . PMID  19721090. 
  31. ^ Maglione, JE; Moghanaki, D; Young, LJ; Manner, CK; Ellies, LG; Joseph, SO; Nicholson, B; Cardiff, RD; MacLeod, CL (15 de noviembre de 2001). "Los ratones transgénicos Polyoma middle-T modelan la enfermedad mamaria premaligna". Cancer Research . 61 (22): 8298–305. PMID  11719463.
  32. ^ Lin, EY; Jones, JG; Li, P; Zhu, L; Whitney, KD; Muller, WJ; Pollard, JW (noviembre de 2003). "La progresión a la malignidad en el modelo de cáncer de mama de ratón con oncoproteína T media de polioma proporciona un modelo fiable para enfermedades humanas". The American Journal of Pathology . 163 (5): 2113–26. doi :10.1016/s0002-9440(10)63568-7. PMC 1892434 . PMID  14578209. 
  33. ^ Guy, CT; Cardiff, RD; Muller, WJ (marzo de 1992). "Inducción de tumores mamarios mediante la expresión del oncogén T medio del poliomavirus: un modelo de ratón transgénico para la enfermedad metastásica". Biología molecular y celular . 12 (3): 954–61. doi :10.1128/mcb.12.3.954. PMC 369527 . PMID  1312220. 
  34. ^ Grupo de estudio de Polyomaviridae del Comité Internacional de Taxonomía de Virus; Calvignac-Spencer, S; Feltkamp, ​​MC; Daugherty, MD; Moens, U; Ramqvist, T; Johne, R; Ehlers, B (29 de febrero de 2016). "Una actualización de la taxonomía para la familia Polyomaviridae". Archivos de Virología . 161 (6): 1739–50. doi : 10.1007/s00705-016-2794-y . hdl : 10037/13151 . PMID  26923930.

Medios relacionados con núcleos infectados por MPyV y fábricas de virus MPyV en Wikimedia Commons