El antígeno tumoral medio (también llamado antígeno T medio y abreviado MTag o MT) es una proteína codificada en los genomas de algunos poliomavirus , que son pequeños virus de ADN bicatenario . MTag se expresa temprano en el ciclo infeccioso junto con otras dos proteínas relacionadas, el antígeno tumoral pequeño y el antígeno tumoral grande . MTag se presenta solo en unos pocos poliomavirus conocidos, mientras que STag y LTag son universales: se identificó por primera vez en el poliomavirus del ratón (MPyV), el primer poliomavirus descubierto, y también se presenta en el poliomavirus del hámster . En el MPyV, MTag es una oncoproteína eficiente que puede ser suficiente para inducir la transformación neoplásica en algunas células. [1]
Los genes del antígeno tumoral pequeño (STag), el antígeno tumoral medio (MTag) y el antígeno tumoral grande (LTag) están codificados en la "región temprana" del genoma del poliomavirus, llamada así porque esta región del genoma se expresa al principio del proceso infeccioso. (La "región tardía" contiene genes que codifican las proteínas de la cápside viral ). En los poliomavirus que contienen MTag, la región temprana contiene al menos tres genes que codifican STag, MTag y LTag, y se transcribe como un ARN mensajero único procesado por empalme alternativo . El gen LTag suele estar codificado en dos exones , de los cuales el primero se superpone con los genes de STag y MTag. El resultado de esta codificación genética son tres proteínas que comparten una secuencia N-terminal común , formando un dominio proteico llamado dominio J que tiene homología de secuencia con las proteínas chaperonas moleculares DnaJ . MTag y STag comparten unos 100 residuos de aminoácidos adicionales y tienen extremos C distintos . La proteína MTag de longitud completa tiene alrededor de 420 aminoácidos. [1] [3]
Al igual que STag, MTag no tiene actividad enzimática propia, pero tiene una serie de sitios de interacción proteína-proteína que median las interacciones con proteínas en la célula huésped . [1] Particularmente en la región única de su extremo C, MTag posee una serie de sitios de fosforilación . A diferencia de STag o LTag, el extremo C de MTag contiene una secuencia de anclaje de membrana que probablemente forma una región transmembrana . La localización subcelular de la proteína la coloca en asociación con las membranas. [4] Inmediatamente antes del anclaje de membrana hay una región de secuencia rica en prolina donde las mutaciones interrumpen la función de MTag, aunque se desconoce el mecanismo de esta interrupción. [1] [4]
MTag se presenta solo en unos pocos poliomavirus conocidos, mientras que STag y LTag aparecen en todos los miembros conocidos de la familia. MTag se estudia mejor en el poliomavirus del ratón , que fue el primer poliomavirus descubierto y que es un potente oncovirus en ciertas condiciones in vivo . MTag también es bien conocido del poliomavirus del hámster , aunque la secuencia C-terminal del dominio J tiene poca homología entre los virus del ratón y del hámster. Hasta hace poco, estos eran los únicos dos poliomavirus conocidos que codificaban MTag, pero en 2015 se informó que la secuencia del genoma de un poliomavirus de rata también contenía MTag. [5] Esta observación es consistente con las expectativas de que evolucionó de manera única en el linaje de roedores de la familia de poliomavirus. [6] Sin embargo, recientemente también se ha informado de evidencia de codificación y expresión de MTag en al menos un virus de linaje no relacionado, el poliomavirus de la tricodisplasia spinulosa , que es una infección normalmente asintomática en humanos que a veces causa la rara enfermedad tricodisplasia spinulosa en individuos inmunodeprimidos . [7] Una variante de antígeno tumoral algo más común, un gen sobreimpreso que codifica una proteína llamada ALTO, puede estar relacionada evolutivamente con MTag. [8]
MTag es esencial para la proliferación viral, aunque algunas de sus funciones se superponen con las de STag. [9] [1] A través de su dominio J, MTag puede unirse y activar Hsc70 , una función compartida con los otros antígenos tumorales; sin embargo, MTag realiza preferentemente otras interacciones proteína-proteína que compiten con la interacción Hsc70. MTag desempeña un papel en la replicación del ADN viral y en la transición de la expresión génica temprana a la tardía, y su ausencia puede causar defectos en el ensamblaje de la cápside viral . MTag también es necesaria para la persistencia viral . [1]
Sin embargo, las funciones mejor estudiadas de MTag se centran en su interacción con las proteínas de la célula huésped para activar las vías de señalización celular. Al igual que STag, MTag puede unirse a la proteína fosfatasa 2 A (PP2A) a través del mismo mecanismo físico, interactuando con la subunidad A de una manera que ocluye la unión de las subunidades B de PP2A y, por lo tanto, inactiva la enzima. Esta interacción es necesaria para la formación de otros complejos de proteína de la célula huésped-MTag; sin embargo, no se requiere la actividad catalítica de PP2A. Por ejemplo, MTag se une y activa las proteínas tirosina quinasas de la familia Src de una manera dependiente de PP2A y, a su vez, es fosforilada por Src en los residuos de tirosina en el extremo C de MTag. [1] [4] [10] La preferencia por los miembros de la familia Src varía, y las MTag de poliomavirus de ratón y hámster tienen diferentes distribuciones. [4] Una vez fosforilada, la MTag interactúa con y activa las vías de señalización descendentes a través de Shc , proteínas 14-3-3 , fosfoinosítido 3-quinasa y fosfolipasa Cγ1 . [1] [4] Las funciones de señalización de la MTag fosforilada se han descrito como un comportamiento imitador de una tirosina quinasa receptora constitutivamente activa . [11] [1]
Los estudios de MTag se han centrado a menudo en su papel en la transformación celular más que en su papel natural en los ciclos de vida de los poliomavirus en los que se encuentra. [12] Una hipótesis sobre el papel evolutivo de MTag se basa en la observación de que LTag de MPyV carece de una capacidad aparente para unirse a la proteína supresora de tumores de la célula huésped p53 , que interactúa con las proteínas LTag de otros poliomavirus como SV40 . Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que la función de MTag es reemplazar indirectamente esta interacción perdida. [12]
La propiedad más distintiva de MTag es su eficacia como oncoproteína . Tiene la capacidad de inducir la transformación neoplásica en una variedad de tipos de células y puede inmortalizar células en cultivo . Se cree que su eficacia en la transformación es algo epifenoménica a su papel en el ciclo de vida viral lítico típico. [1] La capacidad de transformación de MTag puede eliminarse mediante mutaciones que eliminan el anclaje de la membrana y reducirse o eliminarse mediante mutaciones en las tirosinas fosforiladas y la región rica en prolina. [1] [4]
Debido a su alta eficiencia como oncovirus , particularmente en ratones recién nacidos o inmunodeficientes, el poliomavirus de ratón ha servido como un mecanismo productivo para modelar la tumorogénesis . Debido a que la mayor parte de esa eficiencia se debe a MTag, la proteína por sí sola también se ha utilizado ampliamente para inducir tumores en modelos animales. La MTag expresada transgénicamente se utiliza en el modelo de cáncer de mama de ratón MMTV-PyMT ampliamente estudiado . [1] [13]