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Modulador alostérico negativo del receptor GABAA

Un modulador alostérico negativo del receptor GABA A es un modulador alostérico negativo (NAM), o inhibidor, del receptor GABA A , un canal iónico controlado por ligando del principal neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). [1] [2] Están estrechamente relacionados y son similares a los antagonistas del receptor GABA A. [1] [2] Los efectos de los NAM del receptor GABA A son funcionalmente opuestos a los de los moduladores alostéricos positivos (PAM) del receptor GABA A como las benzodiazepinas , los barbitúricos y el etanol ( alcohol ). [1] [2] Los NAM no selectivos del receptor GABA A pueden producir una variedad de efectos que incluyen convulsiones , neurotoxicidad y ansiedad , entre otros. [1] [2]

Los NAM selectivos (o " agonistas inversos ") de los receptores GABA A que contienen la subunidad α 5 , como el basmisanil y el α 5 IA , no tienen efectos convulsivos o ansiogénicos, sino que muestran efectos de mejora cognitiva y de la memoria o similares a los nootrópicos . [3] [4] [5] [6] Se están investigando para el tratamiento del deterioro cognitivo en afecciones como el síndrome de Down y la esquizofrenia . [4] [5] [6] Además, se ha descubierto que los NAM selectivos del receptor GABA A que contienen la subunidad α 5 L-655,708 y MRK-016 producen efectos antidepresivos de acción rápida en animales similares a los del antagonista del receptor NMDA , la ketamina , y son de interés para el posible tratamiento de la depresión . [7] [8] [9] Otros NAM selectivos del receptor GABA A que contienen la subunidad α 5 incluyen PWZ-029 , Ro4938581 y TB-21007 .

Ciertos fármacos muestran una actividad NAM del receptor GABA A débil como una actividad fuera del objetivo que es responsable de efectos secundarios indeseables como ansiedad , insomnio y convulsiones . Los ejemplos incluyen antibióticos fluoroquinolónicos como ciprofloxacino , [10] antibióticos β-lactámicos como penicilina , ceftriaxona e imipenem , [10] [11] antiandrógenos no esteroides como enzalutamida y apalutamida , [12] y el antidepresivo bupropión . [13]

Otros NAM de GABA A , en su mayoría no selectivos, incluyen amentoflavona , bemegrida , bilobalida , cicutoxina , dieldrina , FG-7142 , fipronil , flurotilo , iomazenil , laudanosina , lindano , enantotoxina , pentilentetrazol , fenilsilatrano , picrotoxina , radequinil , Ro15-4513 , sarmazenil , suritozol , terbequinil , tetrametilendisulfotetramina (TETS) y ZK-93426 , así como los neuroesteroides endógenos sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S), sulfato de pregnenolona , ​​epipregnanolona e isopregnanolona . Algunos NAM del receptor GABA A que se producen de forma natural, como la cicutoxina y la picrotoxina, se consideran toxinas , mientras que otros NAM del receptor GABA A, como la dieldrina, el fipronil y el TETS, se utilizan como pesticidas (por ejemplo, insecticidas , rodenticidas ), y otros NAM del receptor GABA A, como la bemegrida, el flurotilo y el pentilentetrazol, se utilizan con fines clínicos.

Véase también

Referencias

  1. ^ abcd Johnston GA (2005). "Farmacología del canal del receptor GABA(A)". Curr. Pharm. Des . 11 (15): 1867–85. doi :10.2174/1381612054021024. PMID  15974965.
  2. ^ abcd Harry Majewski (29 de octubre de 2009). Farmacología - Volumen I. EOLSS Publications. pp. 58–. ISBN 978-1-84826-180-8.
  3. ^ Martin LJ, Bonin RP, Orser BA (diciembre de 2009). "Las propiedades fisiológicas y el potencial terapéutico de los receptores alfa5-GABAA". Biochem. Soc. Trans . 37 (Pt 6): 1334–7. doi :10.1042/BST0371334. PMID  19909271.
  4. ^ ab Soh MS, Lynch JW (2015). "Moduladores selectivos de receptores GABAA que contienen α5 y su importancia terapéutica" (PDF) . Curr Drug Targets . 16 (7): 735–46. doi :10.2174/1389450116666150309120235. PMID  25751008.
  5. ^ ab Rudolph U, Möhler H (2014). "Subtipos de receptores GABAA: potencial terapéutico en el síndrome de Down, trastornos afectivos, esquizofrenia y autismo". Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 54 : 483–507. doi :10.1146/annurev-pharmtox-011613-135947. PMC 3997216. PMID  24160694 . 
  6. ^ ab Gill KM, Grace AA (2014). "El papel de los agonistas del receptor α5 GABAA en el tratamiento de los déficits cognitivos en la esquizofrenia". Curr. Pharm. Des . 20 (31): 5069–76. doi :10.2174/1381612819666131216114612. PMC 4074253 . PMID  24345268. 
  7. ^ Duman RS (2018). "Ketamina y antidepresivos de acción rápida: una nueva era en la batalla contra la depresión y el suicidio". F1000Res . 7 : 659. doi : 10.12688/f1000research.14344.1 . PMC 5968361 . PMID  29899972. 
  8. ^ Zanos P, Thompson SM, Duman RS, Zarate CA, Gould TD (marzo de 2018). "Mecanismos convergentes que subyacen a la acción rápida de los antidepresivos". Fármacos para el sistema nervioso central . 32 (3): 197–227. doi :10.1007/s40263-018-0492-x. PMC 6005380. PMID  29516301 . 
  9. ^ Fischell J, Van Dyke AM, Kvarta MD, LeGates TA, Thompson SM (octubre de 2015). "Acción antidepresiva rápida y restauración de la fuerza sináptica excitatoria después del estrés crónico mediante moduladores negativos de los receptores GABAA que contienen alfa5". Neuropsicofarmacología . 40 (11): 2499–509. doi :10.1038/npp.2015.112. PMC 4569955 . PMID  25900119. 
  10. ^ de Norman Delanty (27 de noviembre de 2001). Convulsiones: causas médicas y tratamiento. Springer Science & Business Media. pp. 203–. ISBN 978-1-59259-094-0.
  11. ^ Amakhin DV, Soboleva EB, Zaitsev AV (mayo de 2018). "Los antibióticos de cefalosporina son bloqueadores débiles de la transmisión sináptica mediada por el receptor GABAa en cortes de cerebro de rata". Biochem. Biophys. Res. Commun . 499 (4): 868–874. doi :10.1016/j.bbrc.2018.04.008. PMID  29625107.
  12. ^ Foster WR, Car BD, Shi H, Levesque PC, Obermeier MT, Gan J, Arezzo JC, Powlin SS, Dinchuk JE, Balog A, Salvati ME, Attar RM, Gottardis MM (abril de 2011). "La seguridad de los fármacos es una barrera para el descubrimiento y desarrollo de nuevos antagonistas del receptor de andrógenos". Próstata . 71 (5): 480–8. doi :10.1002/pros.21263. PMID  20878947. S2CID  24620044.
  13. ^ Thompson, Jeremy M.; Pappu, Aneesh; Pandhare, Akash; Jansen, Michaela (2015). "Modulación compleja de la función del receptor GABAA α1β2γ2 por bupropión". Revista Biofísica . 108 (2): 433a. Código Bib : 2015BpJ...108..433T. doi : 10.1016/j.bpj.2014.11.2366 . ISSN  0006-3495.