micronadador

Objeto microscópico capaz de atravesar fluido

Un micronadador es un objeto microscópico con la capacidad de moverse en un ambiente fluido. ^[1] Los micronadadores naturales se encuentran en todas partes del mundo natural como microorganismos biológicos , como bacterias , arqueas , protistas , espermatozoides y microanimales . Desde el cambio de milenio ha habido un interés creciente en la fabricación de micronadadores sintéticos y biohíbridos . Aunque sólo han pasado dos décadas desde su aparición, ya se han mostrado prometedores para diversas aplicaciones biomédicas y medioambientales. ^[1]

Dada la naturaleza reciente del campo, aún no existe un consenso en la literatura sobre la nomenclatura de los objetos microscópicos a los que este artículo se refiere como "micronadadores". Entre los muchos nombres alternativos que se dan a estos objetos en la literatura, los micronadadores, micro/nanorobots y micro/nanomotores son probablemente los más frecuentes. Otros términos comunes pueden ser más descriptivos, incluyendo información sobre la forma del objeto, por ejemplo, microtubo o microhélice, sus componentes, por ejemplo, biohíbrido, espermatozoide, ^[2] bacteriabot, ^[3] o micro-bio-robot, ^[4] o comportamiento. , por ejemplo, microcohete, microbala, microherramienta o microrodillo. Los investigadores también han nombrado a sus micronadadores específicos, por ejemplo, medibots, ^[5] hairbots, ^[6] iMushbots, ^[7] IRONSperm, ^[8] teabots, ^[9] biobots, ^[10] T-budbots, ^[11] o MOFBOTS. ^{[12] [1]}

Fondo

En 1828, el biólogo británico Robert Brown descubrió el incesante movimiento oscilante del polen en el agua y describió su hallazgo en su artículo "Una breve reseña de las observaciones microscópicas...", ^[13] lo que dio lugar a una extensa discusión científica sobre el origen de este movimiento. Este enigma no se resolvió hasta 1905, cuando Albert Einstein publicó su célebre ensayo Über die von der molekularkinetischen Theorie der Wärme geforderte Bewegung von in ruhenden Flüssigkeiten suspendierten Teilchen . ^[14] Einstein no solo dedujo la difusión de partículas suspendidas en líquidos inactivos, sino que también sugirió que estos hallazgos podrían usarse para determinar el tamaño de las partículas; en cierto sentido, fue el primer microrreólogo del mundo . ^[15]

Desde que Newton estableció sus ecuaciones de movimiento, el misterio del movimiento a microescala ha surgido con frecuencia en la historia científica, como lo demuestran un par de artículos que conviene comentar brevemente. Primero, un concepto esencial, popularizado por Osborne Reynolds , es que la importancia relativa de la inercia y la viscosidad para el movimiento de un fluido depende de ciertos detalles del sistema bajo consideración. ^[15] El número de Reynolds Re , nombrado en su honor, cuantifica esta comparación como una relación adimensional de fuerzas inerciales y viscosas características:

EM Purcell

La vieira nadadora de Purcell
"Rápida o lenta, vuelve exactamente sobre su trayectoria y regresa al punto de partida". ^[dieciséis]

${\displaystyle \mathrm {Re} ={\frac {\rho ul}{\mu }}}$

Aquí, ρ representa la densidad del fluido; u es una velocidad característica del sistema (por ejemplo, la velocidad de una partícula nadando); l es una escala de longitud característica (por ejemplo, la talla del nadador); y μ es la viscosidad del fluido. Tomando el fluido en suspensión como agua y utilizando valores observados experimentalmente para u , se puede determinar que la inercia es importante para nadadores macroscópicos como los peces ( Re = 100), mientras que la viscosidad domina el movimiento de nadadores a microescala como las bacterias ( Re = 10 ⁻⁴ ). ^[15]

La abrumadora importancia de la viscosidad para la natación en la escala micrométrica tiene profundas implicaciones para la estrategia de natación. Esto ha sido discutido memorablemente por EM Purcell , quien invitó al lector al mundo de los microorganismos y estudió teóricamente las condiciones de su movimiento. ^[16] En primer lugar, las estrategias de propulsión de los nadadores a gran escala a menudo implican impartir impulso al fluido circundante en eventos discretos periódicos, como la formación de vórtices , y deslizarse entre estos eventos a través de la inercia . Esto no puede ser eficaz para nadadores a microescala como las bacterias: debido a la gran amortiguación viscosa , el tiempo de inercia de un objeto del tamaño de una micra es del orden de 1 μs. La distancia de desplazamiento libre de un microorganismo que se mueve a una velocidad típica es de aproximadamente 0,1 angstroms (Å). Purcell concluyó que sólo las fuerzas que se ejercen en el momento presente sobre un cuerpo a microescala contribuyen a su propulsión, por lo que un método de conversión de energía constante es esencial. ^{[16] [15]}

Los microorganismos han optimizado su metabolismo para la producción continua de energía, mientras que los micronadadores puramente artificiales (microrobots) deben obtener energía del medio ambiente, ya que su capacidad de almacenamiento a bordo es muy limitada. Como consecuencia adicional de la disipación continua de energía, los micronadadores biológicos y artificiales no obedecen las leyes de la física estadística del equilibrio y deben ser descritos mediante una dinámica de no equilibrio. ^[15] Matemáticamente, Purcell exploró las implicaciones del bajo número de Reynolds tomando la ecuación de Navier-Stokes y eliminando los términos inerciales:

${\displaystyle {\begin{aligned}\mu \nabla ^{2}\mathbf {u} -{\boldsymbol {\nabla }}p&={\boldsymbol {0}}\\\end{aligned}}}$

donde es la velocidad del fluido y es el gradiente de presión . Como señaló Purcell, la ecuación resultante (la ecuación de Stokes ) no contiene ninguna dependencia temporal explícita. ^[16] Esto tiene algunas consecuencias importantes sobre cómo un cuerpo suspendido (por ejemplo, una bacteria) puede nadar a través de movimientos mecánicos periódicos o deformaciones (por ejemplo, de un flagelo ). Primero, la velocidad del movimiento es prácticamente irrelevante para el movimiento del micronadador y del fluido circundante: cambiar la velocidad del movimiento cambiará la escala de velocidades del fluido y del micronadador, pero no cambiará el patrón del fluido. fluir. En segundo lugar, invertir la dirección del movimiento mecánico simplemente invertirá todas las velocidades del sistema. Estas propiedades de la ecuación de Stokes restringen severamente el rango de estrategias de natación factibles. ^{[16] [15]} ${\displaystyle \mathbf {u} }$ ${\displaystyle {\boldsymbol {\nabla }}p}$

Como ejemplo concreto, consideremos una vieira matemática que consta de dos piezas rígidas conectadas por una bisagra. ¿Puede nadar la "vieira" abriendo y cerrando periódicamente la bisagra? No: independientemente de que el ciclo de apertura y cierre dependa del tiempo, la vieira siempre volverá a su punto de partida al final del ciclo. De aquí surgió la sorprendente frase: "Rápido o lento, vuelve exactamente sobre su trayectoria y regresa al punto de partida". ^[16] A la luz de este teorema de la vieira , Purcell desarrolló enfoques sobre cómo se puede generar movimiento artificial a microescala. ^[15] Este artículo continúa inspirando el debate científico en curso; por ejemplo, un trabajo reciente del grupo Fischer del Instituto Max Planck de Sistemas Inteligentes confirmó experimentalmente que el principio de vieira sólo es válido para fluidos newtonianos . ^{[17] [15]}

Tipos

Los diferentes tipos de micronadadores funcionan y se accionan de diferentes maneras. Se han examinado estrategias de natación para micronadadores individuales  ^{[3] [18] [19] [20] [21] [22]} , así como enjambres de micronadadores  ^{[23] [24] [25] [26] [27] [28].} a través de los años. Normalmente, los micronadadores dependen de fuentes de energía externas, como es el caso del control magnético, ^[29] óptico, ^[10] o acústico, ^[30] o emplean el combustible disponible en su entorno, como es el caso de los micronadadores biohíbridos o catalíticos. micronadadores. La actuación magnética y acústica suele ser compatible con la manipulación de micronadadores in vivo y los micronadadores catalíticos pueden diseñarse específicamente para emplear combustibles in vivo . El uso de fuerzas ópticas en fluidos biológicos o in vivo es más desafiante, pero aún así se han demostrado ejemplos interesantes. ^[10]

A menudo, los investigadores optan por inspirarse en la naturaleza, ya sea para todo el diseño del micronadador o para lograr el tipo de propulsión deseado. Por ejemplo, uno de los primeros micronadadores bioinspirados consistía en glóbulos rojos humanos modificados con un componente artificial similar a un flagelo hecho de filamentos de partículas magnéticas unidas mediante interacciones entre biotina y estreptavidina . ^[31] Más recientemente, la natación biomimética inspirada en las características de las ondas viajeras parecidas a gusanos, ^[32] la locomoción de los camarones, ^[33] y el movimiento bacteriano de correr y girar , ^[34] se demostró mediante el uso de luz moldeada. ^[10]

Un enfoque diferente inspirado en la naturaleza es el uso de micronadadores biohíbridos. Estos comprenden un componente vivo y otro sintético. Los biohíbridos suelen aprovechar el movimiento a microescala de varios sistemas biológicos y también pueden hacer uso de otros comportamientos que caracterizan el componente vivo. ^[35] Para los micronadadores biohíbridos y bioinspirados magnéticos, los organismos modelo típicos son bacterias, espermatozoides y células magnetotácticas . ^[36] Además del uso de fuerzas magnéticas, también se demostró la actuación de micronadadores bioinspirados utilizando, por ejemplo, excitación acústica  ^[37] o fuerzas ópticas. ^[38] Otro comportamiento inspirado en la naturaleza relacionado con las fuerzas ópticas es el de la fototaxis , que puede ser explotado, por ejemplo, por microorganismos portadores de carga, ^[39] micronadadores sintéticos  ^{[40] [41] [42]} o micronadadores biohíbridos. ^[43] Varios artículos de revisión recientes se centran en explicar o comparar las estrategias de propulsión y control existentes utilizadas en la actuación de los micronadadores. ^{[44] [45] [46] [47] [48]} La actuación magnética se incluye con mayor frecuencia para la guía controlada in vivo , incluso para micronadadores que dependen de un tipo diferente de propulsión. En 2020, Koleoso et al. revisó el uso de robots magnéticos a pequeña escala para aplicaciones biomédicas y proporcionó detalles sobre los diversos campos magnéticos y sistemas de actuación desarrollados para tales fines. ^{[29] [1]}

Las estrategias para la fabricación de micronadadores incluyen la impresión 3D por polimerización de dos fotones , la fotolitografía , la electrodeposición asistida por plantilla o la unión de un componente vivo a uno inanimado mediante la explotación de diferentes estrategias. Los enfoques más recientes explotan la impresión 4D , que es la impresión 3D de materiales que responden a estímulos. ^{[49] [50] [51] [52]} A menudo se requiere una funcionalización adicional, ya sea para permitir un cierto tipo de actuación, por ejemplo, recubrimiento metálico para control magnético o respuestas termoplasmónicas, o como parte de la aplicación, si se requieren ciertas características. por ejemplo, detección, transporte de carga, interacciones controladas con el medio ambiente o biodegradación . ^{[53] [54] [55] [56] [1]}

Micronadadores naturales

Cambios en la velocidad y el número de Reynolds con la longitud del nadador  ^[15]

Micronadadores naturales
Dibujo del alga Chlamydomonas reinhardtii en un cocultivo con la bacteria  Escherichia coli ^[57]

Los sistemas móviles se han desarrollado en el mundo natural a lo largo del tiempo y escalas de longitud que abarcan varios órdenes de magnitud, y han evolucionado anatómica y fisiológicamente para alcanzar estrategias óptimas de autopropulsión y superar las implicaciones de las fuerzas de alta viscosidad y el movimiento browniano , como se muestra en el diagrama. A la derecha. ^{[58] [15]}

Algunos de los sistemas móviles naturales más pequeños conocidos son las proteínas motoras , es decir, proteínas y complejos proteicos presentes en las células que llevan a cabo una variedad de funciones fisiológicas mediante la transducción de energía química en energía mecánica . Estas proteínas motoras se clasifican como miosinas , cinesinas o dineínas . Los motores de miosina son responsables de las contracciones musculares y del transporte de carga utilizando filamentos de actina como pistas. Los motores de dineína y los motores de cinesina, por otro lado, utilizan microtúbulos para transportar vesículas a través de la célula. ^{[59] [60]} El mecanismo que utilizan estos motores proteicos para convertir la energía química en movimiento depende de la hidrólisis del ATP , lo que conduce a una modificación de la conformación en el dominio motor globular, lo que conduce al movimiento dirigido. ^{[61] [62] [15]}

Además de las proteínas motoras, las enzimas, tradicionalmente reconocidas por sus funciones catalíticas en procesos bioquímicos, pueden funcionar como máquinas a nanoescala que convierten la energía química en acción mecánica en la dimensión molecular. La difusión de diversas enzimas (p. ej., ureasa y catalasa), medida mediante espectroscopia correlacionada con fluorescencia (FCS), aumenta de manera dependiente del sustrato. ^{[63] [64]} Además, cuando las enzimas están unidas a la membrana, sus acciones catalíticas pueden impulsar el movimiento de las vesículas lipídicas. Por ejemplo, las vesículas lipídicas integradas con enzimas como la adenosina 5'-trifosfatasa transmembrana, la fosfatasa ácida unida a la membrana o la ureasa exhiben una movilidad mejorada que se correlaciona con la tasa de recambio enzimático. ^{[sesenta y cinco]}

Las bacterias se pueden dividir a grandes rasgos en dos grupos fundamentalmente diferentes, bacterias grampositivas y gramnegativas , que se distinguen por la arquitectura de su envoltura celular. En cada caso, la envoltura celular es una estructura compleja de múltiples capas que protege a la célula de su entorno. En las bacterias grampositivas, la membrana citoplasmática sólo está rodeada por una pared celular gruesa de peptidoglicano . Por el contrario, la envoltura de las bacterias gramnegativas es más compleja y consta (de adentro hacia afuera) de la membrana citoplasmática, una capa delgada de peptidoglicano y una membrana externa adicional, también llamada capa de lipopolisacárido . Otras estructuras de la superficie de las células bacterianas varían desde capas de limo desorganizadas hasta cápsulas altamente estructuradas . Estos están hechos de polisacáridos o proteínas secretados viscosos o pegajosos que brindan protección a las células y están en contacto directo con el medio ambiente. Tienen otras funciones, incluida la fijación a superficies sólidas. Además, pueden estar presentes apéndices proteicos en la superficie: las fimbrias y los pili pueden tener diferentes longitudes y diámetros y sus funciones incluyen la adhesión y la motilidad de contracción . ^{[66] [67] [15]}

Específicamente, para los microorganismos que viven en ambientes acuosos, la locomoción se refiere a la natación, y de ahí que el mundo esté lleno de diferentes clases de microorganismos nadadores, como bacterias, espermatozoides , protozoos y algas . Las bacterias se mueven debido a la rotación de filamentos parecidos a pelos llamados flagelos , que están anclados a un complejo motor proteico en la pared celular de las bacterias. ^[15]

La siguiente tabla, basada en Schwarz et al. , 2017, ^[68] enumera algunos ejemplos de micronadadores naturales o biológicos.

Micronadadores sintéticos

"Un micronadador artificial es una tecnología de vanguardia con aplicaciones médicas y de ingeniería. Un micronadador natural, como las bacterias y los espermatozoides, también desempeña un papel importante en una amplia variedad de fenómenos de ingeniería, médicos y biológicos. Debido al pequeño tamaño del micronadador ", el efecto inercial del campo de flujo circundante puede ser insignificante. En tal caso, la deformación recíproca del cuerpo no puede inducir la migración de un nadador, lo que se conoce como teorema de la vieira . Para superar las implicaciones del teorema de la vieira, el micronadador necesita someterse a una deformación corporal no recíproca para lograr la migración. La estrategia de natación es, por lo tanto, completamente diferente a la de los nadadores a macroescala...". ^[90]

Bajo campos de luz, las partículas de poliestireno/oro Janus se configuran para nadar y rotar alternativamente de modo que sigan una trayectoria predefinida  ^[91]

Uno de los desafíos actuales de la ingeniería es crear vehículos funcionales miniaturizados que puedan realizar tareas complejas a pequeña escala que de otro modo serían poco prácticas, ineficientes o directamente imposibles por medios convencionales. Estos vehículos se denominan nano/micromotores o nano/microrobots, y deben distinguirse de máquinas moleculares aún más pequeñas para energía, computación u otras aplicaciones, por un lado, y de sistemas microelectromecánicos estáticos (MEMS), por el otro lado de esta escala de tamaño. En lugar de ser dispositivos electrónicos en un chip, los micromotores pueden moverse libremente a través de un medio líquido mientras son dirigidos externamente o mediante un diseño intrínseco, lo que se puede lograr mediante varios mecanismos, el más importante reacciones catalíticas , ^{[92] [93] [ 94] [95]} campos magnéticos , ^[96] u ondas ultrasónicas . ^{[97] [98] [99] [100] [101]}

Hay una variedad de aplicaciones de detección, activación o recogida y entrega a las que los científicos apuntan actualmente, siendo uno de los ejemplos más destacados la selección local de fármacos para el tratamiento del cáncer. ^{[102] [5]} Para aplicaciones como esta, un micromotor debe poder moverse, es decir, nadar, libremente en tres dimensiones, controlado y dirigido de manera eficiente con un mecanismo confiable. ^[68]

Es una consecuencia directa del pequeño tamaño de los micronadadores que tengan un número de Reynolds bajo . Esto significa que la física de cómo nadan los micronadadores está dominada por fuerzas de arrastre viscosas , un problema que ha sido ampliamente discutido por los físicos en el campo. ^{[99] [103] [58]} Este tipo de natación ha desafiado a los ingenieros, ya que no se experimenta comúnmente en la vida cotidiana, pero, no obstante, se puede observar en la naturaleza para microorganismos móviles como el esperma o ciertas bacterias. Naturalmente, estos microorganismos sirvieron de inspiración desde el principio para crear micromotores artificiales, ya que fueron capaces de afrontar los retos a los que se enfrenta un vehículo micronadador activo y autosuficiente. ^[104] Con enfoques biomiméticos , los investigadores pudieron imitar la estrategia de movimiento basada en flagelos de los espermatozoides y la bacteria Escherichia coli reproduciendo su respectiva forma de flagelo y actuándolo con campos magnéticos. ^{[31] [105] [68] [15]}

Los microorganismos han adaptado su locomoción al duro entorno del régimen de bajo número de Reynolds invocando diferentes estrategias de natación. ^[106] Por ejemplo, la E. coli se mueve girando su flagelo helicoidal, ^{[107] [108] Los flagelos} de Chlamydomonas tienen un movimiento de tipo braza. ^[109] El tripanosoma africano tiene un flagelo helicoidal adherido al cuerpo celular con una onda plana que lo atraviesa. ^{[110] [111]} La natación de este tipo de nadadores naturales ha sido investigada durante el último medio siglo. ^[112] Como resultado de estos estudios, también se han propuesto nadadores artificiales, como la lámina de Taylor, ^[113] el nadador de dos bisagras de Purcell, ^{[16] [114]} el nadador de tres esferas unidas, ^{[115] [116] [117 ]} nadador elástico de dos esferas  ^[118] y tres esferas con un brazo elástico pasivo, ^[119] que han mejorado aún más la comprensión sobre los nadadores con bajo número de Reynolds. Uno de los desafíos al proponer un nadador artificial radica en el hecho de que el movimiento propuesto no debe ser recíproco, de lo contrario no puede impulsarse debido al teorema de Scallop. En el teorema de Scallop, Purcell había argumentado que un nadador con una bisagra o un grado de libertad está obligado a realizar un movimiento recíproco y, por tanto, no podrá nadar en el régimen de Stokes. ^{[106] [16] [112]}

Purcell propuso dos formas posibles de eludir el teorema de Scallop, una es el movimiento de "sacacorchos"  ^{[107] [104]} y la otra es el movimiento de "remo flexible". ^{[120] [121]} Utilizando el concepto de remo flexible, Dreyfus et al informaron sobre un micro nadador que explota la propiedad elástica de un filamento delgado formado por perlas paramagnéticas. ^[31] Para romper la simetría de inversión del tiempo, se adjuntó una cabeza pasiva al brazo flexible. La cabeza pasiva reduce la velocidad del nadador flexible, cuanto mayor es la cabeza, mayor es la fuerza de arrastre experimentada por el nadador. La cabeza es fundamental para nadar porque sin ella la cola realiza un movimiento recíproco y la velocidad del nadador se reduce a cero. ^{[122] [112]}

Otra forma en que los micronadadores pueden impulsarse es mediante reacciones catalíticas. Inspirándose en Whitesides, quien utilizó la descomposición del peróxido de hidrógeno (H ₂ O ₂ ) para impulsar objetos a escala cm/mm sobre una superficie de agua, ^[123] Sen et al. (2004) fabricaron motores catalíticos en el rango micrométrico. ^[92] Estos micronadadores eran partículas en forma de varilla de 370 nm de diámetro y consistían en segmentos de Pt y Au de 1 µm de largo. Se impulsaron mediante la descomposición de peróxido de hidrógeno en solución que sería catalizada en agua y oxígeno. Las varillas de Pt/Au pudieron alcanzar constantemente velocidades de hasta 8 µm/s en una solución de peróxido de hidrógeno al 3,3%. La descomposición del peróxido de hidrógeno en el lado del Pt produce oxígeno, dos protones y dos electrones. Los dos protones y electrones viajarán hacia el Au, donde serán utilizados para reaccionar con otra molécula de peróxido de hidrógeno, para producir dos moléculas de agua. Los movimientos de los dos protones y los dos electrones a través de la varilla arrastran el fluido hacia el lado Au, por lo que este flujo de fluido impulsará la varilla en la dirección opuesta. Este mecanismo de autoelectroforesis es lo que impulsa el movimiento de estas varillas. ^[93] Un análisis más detallado de las barras de Pt/Au mostró que eran capaces de realizar quimiotaxis hacia concentraciones más altas de peróxido de hidrógeno, ^[94] transportar carga, ^[95] y exhibían un movimiento orientable en un campo magnético externo cuando se agregaban segmentos internos de Ni. ^[95]

Respondiendo a los estímulos

La barra de escala simétrica de partícula activa autotermoforética  ^[124]
tiene una longitud de 1 μm

Los micronadadores sintéticos o artificiales reconfigurables necesitan retroalimentación interna ^[125] Las micropartículas autopropulsadas a menudo se proponen como modelos sintéticos para los micronadadores biológicos, pero carecen de la adaptación regulada internamente de sus contrapartes biológicas. Por el contrario, la adaptación puede codificarse en dispositivos robóticos blandos de mayor escala, pero sigue siendo difícil transferirla a la escala coloidal. ^[125]

La ubicuidad y el éxito de las bacterias móviles están fuertemente relacionados con su capacidad para adaptarse de forma autónoma a diferentes entornos, ya que pueden reconfigurar su forma, metabolismo y motilidad a través de mecanismos de retroalimentación interna. ^{[126] [127]} La ​​creación de micronadadores artificiales con capacidades de adaptación y comportamiento autónomo similares podría afectar sustancialmente a tecnologías que van desde el transporte óptimo hasta la detección y la microrrobótica. ^[128] Centrándose en la adaptación, los enfoques existentes en la escala coloidal se basan principalmente en la retroalimentación externa, ya sea para regular la motilidad a través de la modulación espaciotemporal de la velocidad y dirección de propulsión  ^{[129] [124] [ 130] [131]} o para inducir cambios de forma. a través de los mismos campos magnéticos o eléctricos, ^{[132] [133] [134]} que también impulsan las partículas. Por el contrario, dotar a los micronadadores artificiales de un mecanismo de retroalimentación interna, que regule la motilidad en respuesta a estímulos desacoplados de la fuente de propulsión, sigue siendo una tarea difícil de alcanzar. ^[125]

Una ruta prometedora para lograr este objetivo es explotar el acoplamiento entre la forma y la motilidad de las partículas. El cambio eficiente entre diferentes estados de propulsión se puede lograr, por ejemplo, mediante la agregación espontánea de grupos activos de geometría variable que rompen la simetría, ^{[135] [136] [137] [138]} aunque este proceso no tiene el control determinista deseado. Por el contrario, el diseño de grupos coloidales con formas y composiciones fijas ofrece un control fino de la motilidad  ^{[139] [140] [141]} pero carece de adaptación. Aunque se han logrado avances en robots reconfigurables a escala submilimétrica, ^{[142] [143] [144] [145] [146]} reducir estos conceptos al nivel coloidal exige fabricación y diseño alternativos. Los grupos coloidales que cambian de forma y se reconfiguran a lo largo de una vía predefinida en respuesta a estímulos locales  ^[147] combinarían ambas características, con un alto potencial hacia la visión de realizar micronadadores artificiales adaptativos. ^[125]

Micronadadores biohíbridos

Tipos de micronadadores biohíbridos bacterianos  ^[148]

Desarrollo de micronadadores biohíbridos bacterianos  ^[149]
captura, entrega, detección y liberación

El denominado micronadador biohíbrido se puede definir como un micronadador que consta tanto de partes biológicas como artificiales, por ejemplo, uno o varios microorganismos vivos adheridos a una o varias partes sintéticas. El enfoque biohíbrido emplea directamente microorganismos vivos como componente principal o base modificada de un micronadador funcional. ^{[150] [151]} Inicialmente los microorganismos fueron utilizados como unidades motoras de dispositivos artificiales, pero en los últimos años este papel se ha ampliado y modificado hacia otras funcionalidades que aprovechan las capacidades biológicas de estos organismos considerando su forma de interactuar con otras células. y materia viva, específicamente para aplicaciones dentro del cuerpo humano como la administración de fármacos o la fertilización. ^{[152] [153] [68]}

Una clara ventaja de los microorganismos es que integran naturalmente la motilidad y diversas funciones biológicas en un paquete convenientemente miniaturizado, junto con capacidades autónomas de detección y toma de decisiones. Son capaces de adaptarse y prosperar en entornos complejos in vivo y son capaces de autorrepararse y autoensamblarse al interactuar con su entorno. En ese sentido, los microorganismos autosuficientes funcionan naturalmente de manera muy similar a lo que imaginamos para los microrobots creados artificialmente: recolectan energía química de su entorno para alimentar proteínas motoras moleculares que sirven como actuadores, emplean canales iónicos y redes microtubulares para actuar como cableado intracelular. , dependen del ARN o el ADN como memoria para los algoritmos de control y cuentan con una serie de diversas proteínas de membrana para detectar y evaluar su entorno. Todas estas capacidades actúan juntas para permitir que los microbios prosperen y persigan su objetivo y función. En principio, estas capacidades también los califican como microrobots biológicos para operaciones novedosas como la teranóstica , la combinación de diagnóstico y terapia, si somos capaces de imponer tales funciones artificialmente, por ejemplo mediante funcionalización con terapias. Además, se pueden utilizar extensiones artificiales como manijas para mecanismos externos de control y supervisión o para mejorar el desempeño del microbio para guiar y adaptar sus funciones a aplicaciones específicas. ^[68]

De hecho, el enfoque biohíbrido puede concebirse de forma dualista, con respecto a los tres ingredientes básicos de un microrobot in vivo, que son motilidad, control y funcionalidad. La Figura 1 ilustra cómo estos tres ingredientes pueden obtenerse biológicamente, es decir, mediante el microorganismo, o artificialmente, es decir, mediante el componente sintético. Por ejemplo, un biomicromotor híbrido basado en un espermatozoide puede ser impulsado por el flagelo del espermatozoide o por un flagelo helicoidal artificial adherido. ^{[154] [155]} Puede orientarse de forma autónoma a través de interacciones biológicas con su entorno y otras células, o ser controlado y supervisado externamente a través de sensores y actuadores artificiales. Finalmente, puede llevar a cabo una función biológica, como su capacidad inherente para fertilizar un óvulo, o una función impuesta artificialmente, como la administración de drogas sintéticas o vectores de ADN. Un dispositivo biohíbrido puede desplegar cualquier combinación factible de dichos componentes biológicos y artificiales para llevar a cabo una aplicación específica. ^[68]

Navegación

La hidrodinámica puede determinar la ruta óptima para la navegación de los micronadadores ^[156] En comparación con el problema bien explorado de cómo dirigir un agente macroscópico, como un avión o un módulo de aterrizaje lunar, para alcanzar de manera óptima un objetivo, las estrategias de navegación óptimas para los micronadadores que experimentan interacciones hidrodinámicas con las paredes y los obstáculos son mucho menos comprendidos. ^[156] Además, las interacciones hidrodinámicas en suspensiones de micronadadores producen un comportamiento complejo. ^{[157] [158]} La búsqueda de cómo navegar o dirigirse para alcanzar de manera óptima un objetivo es importante, por ejemplo, para que los aviones ahorren combustible mientras enfrentan patrones de viento complejos en su camino hacia un destino remoto, o para la coordinación del movimiento de las partes de un agente espacial para aterrizar con seguridad en la luna. Estos problemas clásicos están bien explorados y generalmente se resuelven utilizando la teoría del control óptimo . ^[159] Del mismo modo, las estrategias de navegación y búsqueda se encuentran con frecuencia en una gran cantidad de sistemas biológicos, incluida la búsqueda de alimentos por parte de los animales, ^[160] o de células T que buscan objetivos para montar una respuesta inmune. ^[161]

Existe un interés creciente en los problemas de navegación óptima y las estrategias de búsqueda  ^{[162] [163] [164] [165] [166] [167]} de micronadadores  ^{[58] [103] [168] [169] y} partículas brownianas activas "secas" , ^{[170] [99] [171] [172] [156]} El problema general relacionado con la trayectoria óptima de un micronadador que puede girar libremente pero no puede controlar su velocidad hacia un objetivo predefinido (navegación punto a punto) puede referirse como "el problema óptimo de navegación del micronadador". Las diferencias características entre el problema óptimo de navegación con micronadadores y los problemas convencionales de control óptimo para macroagentes como aviones, cruceros o vehículos de alunizaje se deben a la presencia de un disolvente con bajo número de Reynolds únicamente en el primer problema. Comprenden (i) dinámica sobreamortiguada, (ii) fluctuaciones térmicas e (iii) interacciones hidrodinámicas de largo alcance mediadas por fluidos con interfaces, paredes y obstáculos, todas las cuales son características de los micronadadores. ^[99] En particular, las fuerzas hidrodinámicas no conservadoras que experimentan los micronadadores exigen una estrategia de navegación distinta a las fuerzas gravitacionales conservadoras que actúan, por ejemplo, en los vehículos espaciales. Trabajos recientes han explorado los problemas de navegación óptima de partículas activas secas (y partículas en campos de flujo externos) que representan (i) y en parte también (ii). Específicamente, investigaciones recientes han sido pioneras en el uso del aprendizaje por refuerzo  ^{[173] [174] [175],} como determinar estrategias de dirección óptimas de partículas activas para navegar de manera óptima hacia una posición objetivo  ^{[162] [163] [166] [167]} o explotar campos de flujo externos para evitar quedar atrapado en ciertas estructuras de flujo mediante el aprendizaje de gravitaxis inteligente . ^[176] El aprendizaje por refuerzo profundo se ha utilizado para explorar problemas de navegación de micronadadores en laberintos y conjuntos de obstáculos  ^[177] asumiendo un conocimiento global  ^[163] o solo local  ^[164] del medio ambiente. Los enfoques analíticos para la navegación activa óptima de partículas  ^{[165] [166]} complementan estos trabajos y permiten probar resultados aprendidos por máquina. ^{[166] [167] [156]}

Aplicaciones

Como es el caso de la microtecnología y la nanotecnología en general, la historia de las aplicaciones de los micronadadores comienza posiblemente con la famosa conferencia de Richard Feynman Hay mucho espacio en el fondo . ^[178] En el discurso visionario, entre otros temas, Feynman abordó la idea de los cirujanos microscópicos, diciendo: "...sería interesante en cirugía si pudieras tragarte al cirujano. Colocas al cirujano mecánico dentro del vaso sanguíneo y entra en el corazón y <<mira>> alrededor (por supuesto, la información tiene que ser transmitida). Averigua qué válvula es la defectuosa y toma un pequeño cuchillo y la corta. Otras máquinas pequeñas podrían incorporarse permanentemente en el cuerpo para ayudar a algún órgano que funciona de forma inadecuada". El concepto del cirujano que uno podía tragar fue presentado poco después en la película de ciencia ficción Viaje Fantástico y en los escritos de Isaac Asimov . ^[1]

Bacterias magnetotácticas , como Magnetococcus marinus , como potenciales portadores de fármacos capaces de penetrar un tumor  ^[179]

Sólo unas décadas más tarde, los micronadadores que aspiraban a convertirse en verdaderos cirujanos a microescala evolucionaron de un concepto intrigante de ciencia ficción a una realidad explorada en muchos laboratorios de investigación de todo el mundo, como ya destacó Metin Sitti en 2009. ^{[180] [1]} Estos activos Los agentes que pueden autopropulsarse en un entorno con un número de Reynolds bajo podrían desempeñar un papel clave en el futuro de la nanomedicina , como lo popularizó Yuval Noah Harari en 2016 en Homo Deus: una breve historia del mañana . ^[181] En particular, podrían resultar útiles para la entrega dirigida de genes  ^[182] o medicamentos  ^{[183] ​​[184]} y otras cargas  ^{[185] [186]} a un determinado objetivo (por ejemplo, una célula cancerosa) a través de nuestros vasos sanguíneos. , lo que les exige encontrar un camino bueno, o idealmente óptimo, hacia el objetivo evitando, por ejemplo, obstáculos y regiones de campo de flujo desafortunadas. ^[156]

Ya en 2010, Nelson et al. revisó las aplicaciones existentes y previstas de microrobots en medicina mínimamente invasiva . ^[187] Desde entonces, el campo ha crecido y ha quedado claro que los micronadadores tienen un gran potencial para aplicaciones biomédicas. ^[1] Ya se pueden realizar muchas tareas interesantes in vitro utilizando micronadadores personalizados. Aún así, a partir de 2020, es necesario superar una serie de desafíos relacionados con el control in vivo , la biocompatibilidad y la bioseguridad a largo plazo antes de que los micronadadores puedan convertirse en una opción viable para muchas aplicaciones clínicas. ^{[188] [1]}

En el diagrama de la izquierda a continuación se muestra una representación esquemática de la clasificación de las aplicaciones biomédicas. Esto incluye el uso de micronadadores para el transporte de carga en la administración de medicamentos y otras aplicaciones biomédicas, así como la fertilización asistida, la detección, la micromanipulación y la obtención de imágenes. Algunos de los micronadadores más complejos encajan en múltiples categorías, ya que se aplican simultáneamente para, por ejemplo, detección y administración de fármacos. ^[1]

Aplicaciones biomédicas de los micronadadores  ^[1]

Elementos esenciales para que un micronadador funcione
con capacidades de intervención médica  ^[189]

El diseño de una máquina móvil microscópica sin ataduras o un microrobot para que funcione in vivo con capacidades de intervención médica debe asumir un enfoque integrado en el que se diseñen la forma del cuerpo en 3D, la composición del material, la técnica de fabricación, la estrategia de implementación, los métodos de actuación y control, la modalidad de imagen y la permeación de barreras biológicas. , y la ejecución de las tareas médicas prescritas deben considerarse en su conjunto, como se ilustra en el diagrama de arriba a la derecha. Cada uno de estos aspectos esenciales contiene una consideración de diseño especial, que debe reflejarse en el diseño físico del microrobot. ^[189]

Ver también

• Bioinspiración
• Robótica bioinspirada
• Ingeniería bioinspirada
• sustancia gris
• esperma robótico
• Robótica blanda
• retorcerse

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