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KCNE2

Animación 3D KCNE2

El miembro 2 de la subfamilia E del canal dependiente de voltaje de potasio (KCNE2), también conocido como péptido relacionado con MinK 1 (MiRP1), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen KCNE2 en el cromosoma 21. [ 5] [6] MiRP1 es una subunidad accesoria del canal de potasio dependiente de voltaje (subunidad beta) asociada con el síndrome de QT largo . [5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. [7] Debido a esto y a su capacidad para regular múltiples canales iónicos diferentes , KCNE2 ejerce una influencia considerable en varios tipos de células y tejidos. [5] [8] El KCNE2 humano es un miembro de la familia de cinco genes humanos KCNE. Las proteínas KCNE contienen una única región que abarca la membrana, N-terminal extracelular y C-terminal intracelular . Las proteínas KCNE han sido ampliamente estudiadas por sus funciones en el corazón y en la predisposición genética a arritmias cardíacas hereditarias . El gen KCNE2 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria . [9] Más recientemente, también se han explorado los roles de las proteínas KCNE en una variedad de tejidos no cardíacos.

Descubrimiento

Steve Goldstein (en ese entonces en la Universidad de Yale) utilizó una estrategia de búsqueda BLAST, centrándose en los tramos de secuencia de KCNE1 que se sabía que eran importantes para la función, para identificar etiquetas de secuencia expresada (EST) relacionadas en la base de datos del NCBI. Utilizando secuencias de estas EST, se clonaron KCNE2, 3 y 4. [5]

Distribución de tejidos

La proteína KCNE2 se detecta con mayor facilidad en el epitelio del plexo coroideo , las células parietales gástricas y las células epiteliales tiroideas . KCNE2 también se expresa en cardiomiocitos auriculares y ventriculares, el páncreas, la glándula pituitaria y el epitelio pulmonar. Los datos de hibridación in situ sugieren que la transcripción de KCNE2 también puede expresarse en varias poblaciones neuronales. [10]

Estructura

Gene

El gen KCNE2 reside en el cromosoma 21 en la banda 21q22.11 y contiene 2 exones . [6] Dado que el KCNE2 humano se encuentra a ~79 kb de KCNE1 y en la dirección opuesta, se propone que el KCNE2 se origina a partir de un evento de duplicación genética . [11]

Proteína

Esta proteína pertenece a la familia de canales de potasio KCNE y es una de las cinco subunidades auxiliares del canal de potasio (Kv) dependiente de voltaje de dominio transmembrana único. [12] [13] KCNE2 se compone de tres dominios principales: el dominio N-terminal , el dominio transmembrana y el dominio C-terminal . El dominio N-terminal sobresale del lado extracelular de la membrana celular y, por lo tanto, es soluble en el entorno acuoso. Mientras tanto, los dominios transmembrana y C-terminal son solubles en lípidos para permitir que la proteína se incorpore a la membrana celular. [13] El C-terminal mira hacia el lado intracelular de la membrana y puede compartir un supuesto sitio de fosforilación de PKC con otras proteínas KCNE.

Al igual que otros KCNE, KCNE2 forma un complejo heteromérico con las subunidades α de Kv. [11]

Función

Epitelio del plexo coroideo

La proteína KCNE2 se detecta más fácilmente en el epitelio del plexo coroideo , en el lado apical. KCNE2 forma complejos allí con la subunidad α del canal de potasio dependiente de voltaje, Kv1.3 . Además, KCNE2 forma complejos tripartitos de regulación recíproca en el epitelio del plexo coroideo con la subunidad α de KCNQ1 y el transportador de mioinositol dependiente de sodio, SMIT1 . Los ratones Kcne2 -/- muestran una mayor susceptibilidad a las convulsiones, un menor tiempo de inmovilidad en la prueba de suspensión de la cola y un menor contenido de mioinositol en el líquido cefalorraquídeo , en comparación con los compañeros de camada de tipo salvaje. La megadosis de mioinositol revierte todos estos fenotipos, lo que sugiere un vínculo entre el mioinositol y la susceptibilidad a las convulsiones y las alteraciones del comportamiento en los ratones Kcne2 -/-. [14] [15]

Epitelio gástrico

El KCNE2 también se expresa en gran medida en las células parietales del epitelio gástrico , también en el lado apical . En estas células, los canales KCNQ1 -KCNE2 K + , que son constitutivamente activos, proporcionan un conducto para devolver los iones K + al lumen del estómago. Los iones K + entran en la célula parietal a través de la H + /K + -ATPasa gástrica, que los intercambia por protones a medida que acidifica el estómago. Mientras que los canales KCNQ1 se inhiben por un pH extracelular bajo, la actividad de los canales KCNQ1-KCNE2 se ve aumentada por los protones extracelulares, una característica ideal para su papel en las células parietales. [16] [17] [18]

Epitelio tiroideo

KCNE2 forma canales de K + constitutivamente activos con KCNQ1 en la membrana basolateral de las células epiteliales tiroideas. Los ratones Kcne2 -/- presentan hipotiroidismo , particularmente evidente durante la gestación o la lactancia . KCNQ1-KCNE2 es necesario para la captación óptima de yoduro en la tiroides por el simportador basolateral de yoduro de sodio (NIS). El yoduro es necesario para la biosíntesis de las hormonas tiroideas . [19] [20]

Corazón

Originalmente se descubrió que KCNE2 regulaba la función del canal hERG . KCNE2 disminuye la corriente macroscópica y unitaria a través de hERG y acelera su desactivación. hERG genera IKr, la corriente repolarizante más importante en los cardiomiocitos ventriculares humanos . hERG e IKr son muy susceptibles de ser bloqueados por una variedad de agentes farmacológicos estructuralmente diversos. Esta propiedad significa que muchos fármacos o fármacos potenciales tienen la capacidad de perjudicar la repolarización ventricular humana, lo que conduce al síndrome de QT largo inducido por fármacos . [5] KCNE2 también puede regular los canales marcapasos activados por hiperpolarización y regulados por nucleótidos cíclicos (HCN) en el corazón humano y en los corazones de otras especies, así como el canal de calcio regulado por voltaje Cav1.2. [21] [22]

En ratones, mERG y KCNQ1, otra subunidad Kv α regulada por KCNE2, no son influyentes ni están altamente expresadas en los ventrículos adultos. Sin embargo, los ratones Kcne2 -/- exhiben prolongación del intervalo QT al inicio a los 7 meses de edad, o antes si se les provoca con un agente que prolonga el intervalo QT como el sevoflurano . Esto se debe a que KCNE2 es una subunidad reguladora promiscua que forma complejos con Kv1.5 y con Kv4.2 en los miocitos ventriculares de ratones adultos. KCNE2 aumenta las corrientes a través de los canales Kv4.2 y ralentiza su inactivación. KCNE2 es necesario para que Kv1.5 se localice en los discos intercalados de los miocitos ventriculares de ratones. La eliminación de Kcne2 en ratones reduce las corrientes nativas generadas en los miocitos ventriculares por Kv4.2 y Kv1.5, es decir, I to e I Kslow , respectivamente. [23]

Importancia clínica

Epitelio gástrico

Los ratones Kcne2 -/- presentan aclorhidria , hiperplasia gástrica y tráfico incorrecto de KCNQ1 a la membrana basal de las células parietales. El tráfico incorrecto ocurre porque KCNE3 está sobreexpresado en las células parietales de los ratones Kcne2 -/- y secuestra KCNQ1, llevándolo a la membrana basolateral . Cuando tanto Kcne2 como Kcne3 se eliminan de la línea germinal en ratones, KCNQ1 se desplaza a la membrana apical de las células parietales, pero el fenotipo gástrico es incluso peor que en los ratones Kcne2 -/-, lo que enfatiza que KCNQ1 requiere el coensamblaje de KCNE2 para atributos funcionales distintos de la orientación en las células parietales. Los ratones Kcne2 -/- también desarrollan gastritis quística profunda y neoplasia gástrica . La regulación negativa de KCNE2 humano también se observa en sitios de gastritis quística profunda y adenocarcinoma gástrico . [16] [17] [18]

Epitelio tiroideo

Los datos de tomografía por emisión de positrones muestran que con KCNE2, la captación de 124I por la tiroides se ve afectada. La deleción de Kcne2 no altera la organificación del yoduro una vez que ha sido captado por NIS. Las crías criadas por madres Kcne2 -/- se ven particularmente afectadas porque reciben menos leche (el hipotiroidismo de las madres altera la eyección de leche), la leche que reciben es deficiente en T4 y ellas mismas no pueden transportar adecuadamente el yoduro a la tiroides. Las crías Kcne2 -/- presentan retraso en el crecimiento, alopecia , cardiomegalia y fracción de eyección cardíaca reducida , todo lo cual se alivia con la suplementación de hormona tiroidea de las crías o las madres. La subrogación de crías Kcne2 -/- con madres Kcne2 +/+ también alivia estos fenotipos, destacando la influencia del genotipo materno en este caso. [19] [20]

Corazón

Como se observó para las mutaciones hERG, las mutaciones de pérdida de función de KCNE2 están asociadas con el síndrome de QT largo heredado, y los canales hERG-KCNE2 que portan las mutaciones muestran una actividad reducida en comparación con los canales de tipo salvaje. Además, algunas mutaciones de KCNE2 y también polimorfismos más comunes están asociados con el síndrome de QT largo inducido por fármacos. En varios casos, variantes específicas de la secuencia de KCNE2 aumentan la susceptibilidad a la inhibición del canal hERG-KCNE2 por el fármaco que precipitó la prolongación del QT en el paciente del que se aisló la variante genética. [5] [24] El síndrome de QT largo predispone a arritmias cardíacas ventriculares potencialmente letales, incluyendo torsades de pointes , que pueden degenerar en fibrilación ventricular y muerte cardíaca súbita . [5] Además, la variación del gen KCNE2 puede alterar la función del canal HCN1-KCNE2 y esto puede contribuir potencialmente a la arritmogénesis cardíaca. [21] KCNE2 también está asociado con la fibrilación auricular familiar, que puede implicar una corriente KCNQ1-KCNE2 excesiva causada por mutaciones de ganancia de función de KCNE2. [25] [26]

Recientemente, se descubrió una batería de efectos extracardíacos en ratones Kcne2 -/- que pueden contribuir a la arritmogénesis cardíaca en ratones Kcne2 -/- y podrían contribuir potencialmente a las arritmias cardíacas humanas si se observan efectos similares en poblaciones humanas. La deleción de Kcne2 en ratones causa anemia, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hipercalemia y niveles elevados de angiotensina II sérica. Algunos o todos estos efectos podrían contribuir a la predisposición a la muerte cardíaca súbita en ratones Kcne2 -/- en el contexto de isquemia miocárdica y arritmogénesis postisquémica. [27]

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen KCNE2 , identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]

Véase también

Notas

Referencias

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Lectura adicional

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