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Cotransportador de sodio/yoduro

El cotransportador de sodio/yoduro , también conocido como cotransportador de sodio/yoduro ( NIS ), [5] es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC5A5 . [6] [7] [8] Es una glicoproteína transmembrana con un peso molecular de 87 k Da y 13 dominios transmembrana , que transporta dos cationes sodio (Na + ) por cada anión yoduro (I − ) al interior de la célula. [9] La captación de yoduro mediada por NIS en las células foliculares de la glándula tiroides es el primer paso en la síntesis de la hormona tiroidea . [9]

Absorción de yodo

La captación de yodo mediada por las células foliculares tiroideas desde el plasma sanguíneo es el primer paso para la síntesis de hormonas tiroideas. Este yodo ingerido se une a las proteínas séricas, especialmente a las albúminas . [10] [11] El resto del yodo que permanece no unido y libre en el torrente sanguíneo, se elimina del cuerpo a través de la orina (el riñón es esencial en la eliminación del yodo del espacio extracelular).

La captación de yodo es el resultado de un mecanismo de transporte activo mediado por la proteína NIS, que se encuentra en la membrana basolateral de las células foliculares tiroideas. Como resultado de este transporte activo, la concentración de yodo dentro de las células foliculares del tejido tiroideo es de 20 a 50 veces mayor que en el plasma. [12] El transporte de yodo a través de la membrana celular es impulsado por el gradiente electroquímico de sodio (la concentración intracelular de sodio es de aproximadamente 12 mM y la concentración extracelular de 140 mM). [13] Una vez dentro de las células foliculares, el yodo se difunde a la membrana apical, donde se oxida metabólicamente a través de la acción de la peroxidasa tiroidea a yodinio (I + ) que a su vez yoda los residuos de tirosina de las proteínas tiroglobulina en el coloide folicular. Por lo tanto, NIS es esencial para la síntesis de hormonas tiroideas (T 3 y T 4 ). [14]

Síntesis de hormona tiroidea , con el simtransportador Na/I visto a la derecha.

Además de en las células tiroideas, el NIS también se puede encontrar, aunque menos expresado, en otros tejidos como las glándulas salivales , la mucosa gástrica , el riñón, la placenta , los ovarios y las glándulas mamarias durante el embarazo y la lactancia. [15] [16] La expresión de NIS en las glándulas mamarias es un hecho bastante relevante ya que la regulación de la absorción de yodo y su presencia en la leche materna es la principal fuente de yodo para un recién nacido. Nótese que la regulación de la expresión de NIS en la tiroides se realiza por la hormona estimulante de la tiroides (TSH), mientras que en la mama se realiza por una combinación de tres moléculas: prolactina , oxitocina y β-estradiol . [17]

Inhibición por sustancias químicas ambientales

Algunos aniones como el perclorato , el pertecnetato y el tiocianato pueden afectar la captura de yoduro por inhibición competitiva porque pueden utilizar el simportador cuando su concentración en plasma es alta, aunque tienen menos afinidad por el NIS que el yoduro. Muchos glicósidos cianogénicos vegetales , que son pesticidas importantes, también actúan por inhibición del NIS en gran parte de las células animales de los herbívoros y parásitos y no en las células vegetales. Algunas evidencias sugieren que el flúor, como el presente en el agua potable, puede disminuir la expresión celular del simportador sodio/yoduro. [18]

Utilizando un ensayo de captación de yoduro radiactivo (RAIU) in vitro validado , [19] además de los aniones tradicionalmente conocidos como el perclorato, los productos químicos orgánicos también pueden provocar inhibición de la captación de yoduro a través del NIS. [20]

Regulación de la captación de yodo

Los mecanismos de transporte de yodo están estrechamente relacionados con la regulación de la expresión de NIS. Existen dos tipos de regulación de la expresión de NIS: regulación positiva y negativa. La regulación positiva depende de la TSH, que actúa mediante mecanismos transcripcionales y postraduccionales. Por otro lado, la regulación negativa depende de las concentraciones plasmáticas de yodo. [21]

Regulación transcripcional

A nivel transcripcional, la TSH regula la función tiroidea a través del AMPc . La TSH primero se une a sus receptores que están unidos a proteínas G, y luego induce la activación de la enzima adenilato ciclasa , que aumentará los niveles intracelulares de AMPc. [22] Esto puede activar el factor de transcripción CREB (cAMP Response Element-Binding) que se unirá al CRE (cAMP Responsive Element). Sin embargo, esto podría no ocurrir y, en su lugar, el aumento de AMPc puede ser seguido por la activación de PKA (Protein kinase A) y, como resultado, la activación del factor de transcripción Pax8 después de la fosforilación . [23]

Estos dos factores de transcripción influyen en la actividad de NUE (NIS Upstream Enhancer), que es esencial para iniciar la transcripción de NIS. La actividad de NUE depende de 4 sitios relevantes que se han identificado mediante análisis mutacional. El factor de transcripción Pax8 se une a dos de estos sitios. Las mutaciones de Pax8 conducen a una disminución de la actividad transcripcional de NUE. [24] Otro sitio de unión es el CRE, donde se une el CREB, participando en la transcripción de NIS.

Por el contrario, factores de crecimiento como IGF-1 y TGF-β (que es inducido por el oncogén BRAF -V600E ) [25] suprimen la expresión del gen NIS, impidiendo que éste se localice en la membrana.

Regulación postraduccional

La TSH también puede regular la captación de yodo a nivel postraduccional, ya que, si está ausente, el NIS puede ser repatriado desde la membrana basolateral de la célula al citoplasma donde ya no es funcional, por lo que la captación de yodo se reduce. [26]

Enfermedades de la tiroides

La falta de transporte de yodo en el interior de las células foliculares tiende a provocar bocio . Existen algunas mutaciones en el ADN del NIS que causan hipotiroidismo y dishormonogénesis tiroidea . [27]

Además, se han encontrado anticuerpos anti-NIS en enfermedades autoinmunes tiroideas . [28] Mediante pruebas de RT-PCR , se ha demostrado que no hay expresión de NIS en células cancerosas (que forman un carcinoma tiroideo ). Sin embargo, gracias a técnicas inmunohistoquímicas se sabe que NIS no es funcional en estas células, ya que se localiza principalmente en el citosol, y no en la membrana basolateral. [29]

También existe una conexión entre la mutación V600E del oncogén BRAF y el cáncer de tiroides papilar que no puede concentrar yodo en sus células foliculares. [30]

Uso con yodo radiactivo (131I)

El principal objetivo del tratamiento del carcinoma no tiroideo es la investigación de procedimientos menos agresivos que también puedan proporcionar una menor toxicidad. [31] Una de estas terapias se basa en la transferencia de NIS en células cancerosas de diferente origen (mama, colon, próstata...) utilizando adenovirus o retrovirus ( vectores virales ). Esta técnica genética se llama gene targeting . [32] [33] Una vez transferido el NIS en estas células, el paciente es tratado con radioyodo ( 131I ), siendo el resultado una baja tasa de supervivencia de las células cancerosas. Por lo tanto, se espera mucho de estas terapias. [34]

Véase también

Referencias

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