K v 7.1 ( KvLQT1 ) es una proteína del canal de potasio cuya subunidad primaria en humanos está codificada por el gen KCNQ1 . [5] Su mutación causa el síndrome de QT largo , K v 7.1 es un canal de potasio regulado por voltaje y lípidos presente en las membranas celulares del tejido cardíaco y en las neuronas del oído interno, entre otros tejidos. En las células cardíacas , K v 7.1 media la corriente I Ks (o K + rectificador retardado lento ) que contribuye a la repolarización de la célula, terminando el potencial de acción cardíaco y, por lo tanto, la contracción del corazón . Es un miembro de la familia KCNQ de canales de potasio.
KvLQT1 está formado por seis dominios que abarcan la membrana S1-S6, dos dominios intracelulares y un bucle de poro. [6] El canal KvLQT1 está formado por cuatro subunidades KCNQ1, que forman el canal iónico real.
Este gen codifica una proteína para un canal de potasio dependiente de voltaje necesario para la fase de repolarización del potencial de acción cardíaco. El producto del gen puede formar heteromultímeros con otras dos proteínas del canal de potasio, KCNE1 y KCNE3 . El gen está ubicado en una región del cromosoma 11 que contiene una gran cantidad de genes contiguos que están impresos de manera anormal en el cáncer y el síndrome de Beckwith-Wiedemann . Se han descrito dos transcripciones alternativas que codifican isoformas distintas. [7]
Las mutaciones en el gen pueden conducir a una proteína defectuosa y varias formas de arritmias hereditarias como el síndrome de QT largo [8] que es una prolongación del intervalo QT de la repolarización cardíaca, el síndrome de QT corto [8] y la fibrilación auricular familiar . KvLQT1 también se expresa en el páncreas, y se ha demostrado que los pacientes con síndrome de QT largo KvLQT1 tienen hipoglucemia hiperinsulinémica después de una carga de glucosa oral. [9] Las corrientes que surgen de K v 7.1 en sistemas de sobreexpresión nunca se han recapitulado en tejidos nativos: K v 7.1 siempre se encuentra en tejidos nativos con una subunidad moduladora. En el tejido cardíaco, estas subunidades comprenden KCNE1 y yotiao. Aunque fisiológicamente irrelevantes, los canales homotetraméricos K v 7.1 también muestran una forma única de inactivación de tipo C que alcanza el equilibrio rápidamente, lo que permite que las corrientes KvLQT1 se estabilicen. Esto es diferente de la inactivación observada en las corrientes de tipo A, que causa una rápida descomposición de la corriente.
Se ha demostrado que KvLQT1 interactúa con PRKACA , [11] PPP1CA [11] y AKAP9 . [11]
KvLQT1 también puede asociarse con cualquiera de los cinco miembros de la familia de proteínas KCNE, pero las interacciones con KCNE1 , KCNE2 y KCNE3 son las únicas interacciones dentro de esta familia de proteínas que afectan al corazón humano. Se ha demostrado que KCNE2, KCNE4 y KCNE5 tienen un efecto inhibidor sobre la funcionalidad de KvLQT1, mientras que KCNE1 y KCNE3 son activadores de KvLQT1. [6] KvLQT1 puede asociarse con KCNE1 y KCNE4 con los efectos de activación de KCNE1 anulando los efectos inhibidores de KCNE4 en el canal KvLQT1, y KvLQT1 comúnmente se asociará con entre dos y cuatro proteínas KCNE diferentes para ser funcional. [6] Sin embargo, KvLQT1 se asocia más comúnmente con KCNE1 y forma el complejo KvLQT1/KCNE1 ya que solo se ha visto que funciona in vivo cuando se asocia con otra proteína. [6] KCNQ1 formará un heterómero con KCNE1 para retardar su activación y mejorar la densidad de corriente en la membrana plasmática de la neurona. [6] [12] Además de asociarse con proteínas KCNE, el dominio yuxtamembranoso N-terminal de KvLQT1 también puede asociarse con SGK1 , que estimula la corriente rectificadora de potasio retardada lenta. Dado que SGK1 requiere integridad estructural para estimular KvLQT1/KCNE1, cualquier mutación presente en la proteína KvLQT1 puede resultar en una estimulación reducida de este canal por SGK1. [13] Se sabe que las mutaciones generales en KvLQT1 causan una disminución de esta corriente rectificadora de potasio retardada lenta, potenciales de acción cardíaca más prolongados y una tendencia a tener taquiarritmias. [12]
KCNE1 (minK), puede ensamblarse con KvLQT1 para formar un canal rectificador de potasio retardado lento. KCNE1 retarda la inactivación de KvLQT1 cuando las dos proteínas forman un complejo heteromérico, y la amplitud de la corriente aumenta considerablemente en comparación con los canales homotetraméricos WT-KvLQT1 . KCNE1 se asocia con la región de poro de KvLQT1, y su dominio transmembrana contribuye al filtro de selectividad de este complejo de canal heteromérico. [12] La hélice alfa de la proteína KCNE1 interactúa con el dominio de poro S5/S6 y con el dominio S4 del canal KvLQT1. Esto da como resultado modificaciones estructurales del sensor de voltaje y el filtro de selectividad del canal KvLQT1. [14] Las mutaciones en la subunidad alfa de este complejo, KvLQT1 o la subunidad beta, KCNE1, pueden provocar el síndrome de QT largo u otras deformidades rítmicas cardíacas. [13] Cuando se asocia con KCNE1, el canal KvLQT1 se activa mucho más lentamente y a un potencial de membrana más positivo . Se cree que dos proteínas KCNE1 interactúan con un canal KvLQT1 tetramérico , ya que los datos experimentales sugieren que hay 4 subunidades alfa y 2 subunidades beta en este complejo. [14] Los canales KVLQT1/KCNE1 son captados de la membrana plasmática a través de un mecanismo dependiente de RAB5 , pero insertados en la membrana por RAB11 , una GTPasa . [15]