La inyección de sodio pegaptanib [2] (nombre comercial Macugen ) es un medicamento antiangiogénico para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (húmeda). [3] Fue descubierto por NeXstar Pharmaceuticals (que se fusionó con Gilead Sciences en 1999) y concedió la licencia en 2000 a EyeTech Pharmaceuticals, ahora OSI Pharmaceuticals , para su desarrollo y comercialización en las últimas etapas en los Estados Unidos. Gilead Sciences sigue recibiendo regalías por las licencias de medicamentos. [4] Fuera de EE.UU., el pegaptanib es comercializado por Pfizer . La aprobación fue otorgada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en diciembre de 2004. [5]
Pegaptanib es un aptámero antifactor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) pegilado , una cadena única de ácido nucleico que se une con especificidad a un objetivo particular. Pegaptanib se une específicamente a la isoforma 165 de VEGF, una proteína que desempeña un papel crítico en la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) y el aumento de la permeabilidad (fuga de los vasos sanguíneos), dos de los principales procesos patológicos responsables de la pérdida de visión asociada con DMAE neovascular.
Pegaptanib actúa como antagonista del VEGF, que cuando se inyecta en el ojo bloquea las acciones del VEGF. Luego, esto reduce el crecimiento de los vasos sanguíneos ubicados dentro del ojo y trabaja para controlar las fugas y la hinchazón. [3]
Pegaptanib se administra en una dosis de 0,3 mg una vez cada seis semanas mediante inyección intravítrea . Una inyección intravítrea es aquella que se administra directamente en el ojo, más específicamente, en el humor vítreo , o el líquido gelatinoso que se encuentra dentro del ojo. Pegaptanib debe ser administrado al paciente designado por un oftalmólogo en un ambiente estéril. Pegaptanib se comercializa en forma de jeringa precargada; sin embargo, la jeringa contiene más de la dosis recomendada. Por tanto, los oftalmólogos deben ajustar la dosis a la cantidad recomendada antes de las inyecciones. [3]
Pegaptanib se sometió a varios estudios preclínicos para determinar su seguridad y eficacia antes de pasar a los ensayos clínicos.
Se realizaron estudios de toxicología en monos rhesus , cobayas, ratas, ratones y conejos. [6] Después de la administración del aptámero a monos rhesus, no se presentaron efectos tóxicos. También se observó que no hubo cambios en la presión intraocular y que no se produjo ninguna respuesta inmune contra el API [ aclaración necesaria ] . Además de la administración intravítrea de pegaptanib, también se encontró que las vías de administración subcutánea e intravenosa también eran eficaces para mantener la concentración plasmática sanguínea deseada. [6] En ratas, pegaptanib logró bloquear casi por completo la fuga vascular mediada por VEGF. La liberación sostenida del fármaco se probó en conejos. Se descubrió que utilizando microesferas de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), que encapsulaban el fármaco, la frecuencia mínima de dosificación era de 6 semanas para mantener el efecto farmacológico deseado. [6] Este intervalo de dosificación es lo que se trasladó a los ensayos clínicos y aún se mantiene en la actualidad.
Los estudios de fase I comenzaron en 1998 bajo la dirección de Eyetech Pharmaceuticals. Este estudio se realizó en 15 pacientes con DMAE húmeda. Se inyectaron dosis que oscilaban entre 0,25 y 30 mg por ojo y los pacientes fueron monitoreados durante un período de tres meses. Los resultados mostraron que el 80% de los pacientes tuvieron estabilización o mejoría, y el 26,7% mostraba mejoría sin signos de toxicidad. [6]
Tras el éxito del estudio de Fase I, Eyetech completó un estudio de Fase II centrado en inyecciones múltiples. En este estudio, 21 pacientes con neovascularización coroidea subfoveal (NVC) secundaria a DMAE recibieron múltiples inyecciones intravítreas. Debido a la presencia de NVC subfoveal, a algunos pacientes se les administró un tratamiento secundario, terapia fotodinámica (PDT) para esta afección. Los resultados mostraron que en el 87,5% de los pacientes que recibieron solo pegaptanib, la visión se estabilizó o mejoró. En los pacientes que recibieron TFD sola, sólo el 50,5% experimentó una ligera mejoría. Sin embargo, cuando las dos terapias se administraron juntas, el nivel de mejora alcanzó el 60% o más. [6]
Después del éxito de los ensayos de Fase I y Fase II, la FDA otorgó la designación de vía rápida para los ensayos clínicos de Fase III. [6] En estos ensayos, pegaptanib se estudió en dos estudios clínicos aleatorios, doble ciego , controlados e idénticos que duraron aproximadamente dos años cada uno. Para este estudio, aproximadamente 1200 pacientes con degeneración macular relacionada con la edad neovascular ("húmeda") fueron distribuidos aleatoriamente en grupos para recibir un tratamiento con placebo o las inyecciones intravítreas designadas de 0,3 mg, 1 mg o 3 mg de pegaptanib administradas cada 6 semanas. De los 1200 pacientes inscritos en el estudio, aproximadamente 892 recibieron dosis variables de pegaptanib y aproximadamente 298 recibieron la inyección de placebo. Al final del primer año, los pacientes que continuaron el estudio fueron aleatorizados nuevamente para el segundo año. [5]
El criterio de valoración principal de eficacia para el estudio estuvo indicado por la proporción de pacientes que perdieron menos de 15 letras de agudeza visual desde su valor inicial evaluado durante la evaluación de 54 semanas. [5]
Los resultados del primer año mostraron resultados prometedores para pegaptanib. En los grupos tratados con la dosis de 0,3 mg en el criterio de valoración principal de eficacia, se experimentó un resultado estadísticamente significativo.
Además, en promedio, los pacientes tratados con pegaptanib 0,3 mg, así como los pacientes con placebo, continuaron experimentando pérdida de visión. Sin embargo, la tasa de deterioro de la visión fue significativamente menor que la de los pacientes con el tratamiento con placebo. [5]
Además, también se determinó que el segundo año de tratamiento fue menos efectivo que el primero. Los resultados del criterio de valoración principal de eficacia son:
Pegaptanib (inyección de pegaptanib sódico) ha sido aprobado en: Estados Unidos (2004) [7] Europa (2005) [3] Brasil (2005) [7] Canadá (2006) [6]
Pendiente: Australia (Presentada en 2006)
Los efectos secundarios comunes del pegaptanib incluyen: [3]
El costo promedio de pegaptanib fue de aproximadamente $ 5300 por 5 jeringas en los EE. UU. En 2004, cuando se aprobó pegaptanib, era un fármaco novedoso en su objetivo y tratamiento para el tratamiento de la DMAE. Sin embargo, las últimas grandes ventas en el mercado se produjeron en 2010. Poco después, en 2011, las ventas comenzaron a disminuir debido al desarrollo de un tratamiento más eficaz, el ranibizumab (un anticuerpo monoclonal, Novartis) que se estaba desarrollando y vendiendo, [8] y la venta libre. uso indicado en la etiqueta del Bevacizumab , más económico . [9]