El MPTP ( 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina ) es un compuesto orgánico . Está clasificado como una tetrahidropiridina . Es de interés como precursor de la neurotoxina monoaminérgica MPP + , que causa síntomas permanentes de la enfermedad de Parkinson al destruir las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra del cerebro . Se ha utilizado para estudiar modelos de enfermedad en varios animales. [3] [4]
Si bien el MPTP en sí no tiene efectos psicoactivos , el compuesto puede producirse accidentalmente durante la fabricación de MPPP , un fármaco opioide sintético con efectos similares a los de la morfina y la petidina (meperidina). Los efectos inductores de Parkinson del MPTP se descubrieron por primera vez tras una inyección accidental como resultado de MPPP contaminado.
La inyección de MPTP provoca la rápida aparición de parkinsonismo , por lo que los usuarios de MPPP contaminado con MPTP desarrollarán estos síntomas.
El MPTP en sí no es tóxico, pero es un compuesto lipofílico y, por lo tanto, puede atravesar la barrera hematoencefálica . Una vez dentro del cerebro, el MPTP se metaboliza en el catión tóxico 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP + ) [5] por la enzima monoaminooxidasa B (MAO-B) de las células gliales , específicamente los astrocitos. El MPP + mata principalmente a las neuronas productoras de dopamina en una parte del cerebro llamada pars compacta de la sustancia negra . El MPP + interfiere con el complejo I de la cadena de transporte de electrones , un componente del metabolismo mitocondrial , lo que conduce a la muerte celular y causa la acumulación de radicales libres , moléculas tóxicas que contribuyen aún más a la destrucción celular.
Debido a que el MPTP en sí no es directamente dañino, los efectos tóxicos de la intoxicación aguda por MPTP se pueden mitigar mediante la administración de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como la selegilina . Los IMAO previenen el metabolismo del MPTP a MPP + al inhibir la acción de la MAO-B, lo que minimiza la toxicidad y previene la muerte neuronal.
Las neuronas dopaminérgicas son selectivamente vulnerables a MPP + porque las neuronas DA exhiben recaptación de dopamina que está mediada por DAT, que también tiene alta afinidad por MPP + . [6] El transportador de dopamina elimina el exceso de dopamina en los espacios sinápticos y los transporta de regreso a la célula. Aunque esta propiedad la exhiben tanto las neuronas del ATV como las del SNc, las neuronas del ATV son protectoras contra el ataque de MPP + debido a la expresión de calbindina. La calbindina regula la disponibilidad de Ca 2+ dentro de la célula, lo que no es el caso en las neuronas del SNc debido a su alta actividad de marcapasos autónomo dependiente del calcio.
La gran disminución de las neuronas dopaminérgicas afecta gravemente el control cortical de los movimientos complejos. La dirección del movimiento complejo se basa en la sustancia negra hacia el putamen y el núcleo caudado , que luego transmiten señales al resto del cerebro. Esta vía está controlada por neuronas que utilizan dopamina, que el MPTP destruye selectivamente, lo que resulta, con el tiempo, en parkinsonismo.
El MPTP causa parkinsonismo en primates , incluidos los humanos. Los roedores son mucho menos susceptibles. Las ratas son casi inmunes a los efectos adversos del MPTP. Se pensaba que los ratones solo sufrían muerte celular en la sustancia negra (en un grado diferente según la cepa de ratones utilizada) pero no mostraban síntomas parkinsonianos; [7] sin embargo, la mayoría de los estudios recientes indican que el MPTP puede provocar síndromes similares al parkinsonismo en ratones (especialmente síndromes crónicos). [8] [9] Se cree que los niveles más bajos de MAO-B en los capilares cerebrales de los roedores pueden ser responsables de esto. [7]
La neurotoxicidad del MPTP se insinuó en 1976 después de que Barry Kidston, un estudiante de química de 23 años de Maryland , EE. UU., sintetizara MPPP con MPTP como impureza principal y se autoinyectara el resultado. En tres días comenzó a presentar síntomas de la enfermedad de Parkinson. El Instituto Nacional de Salud Mental encontró rastros de MPTP y otros análogos de petidina en su laboratorio. Probaron las sustancias en ratas, pero debido a la tolerancia de los roedores a este tipo de neurotoxina, no se observó nada. El parkinsonismo de Kidston fue tratado con levodopa, pero murió 18 meses después por una sobredosis de cocaína . En la autopsia, se descubrieron cuerpos de Lewy y destrucción de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. [10] [11]
En 1983, cuatro personas en el condado de Santa Clara, California , EE. UU., fueron diagnosticadas con parkinsonismo después de haber usado MPPP contaminado con MPTP, y se informó que hasta 120 habían sido diagnosticadas con síntomas de Parkinson. [12] El neurólogo J. William Langston en colaboración con el NIH rastreó al MPTP como la causa, y se investigaron sus efectos en los primates. Después de realizar injertos neurales de tejido fetal en tres de los pacientes en el Hospital Universitario de Lund en Suecia , los síntomas motores de dos de los tres pacientes fueron tratados con éxito, y el tercero mostró una recuperación parcial. [13] [14]
Langston documentó el caso en su libro de 1995 The Case of the Frozen Addicts , [15] que luego apareció en dos producciones NOVA de PBS y se volvió a emitir en el Reino Unido en la serie científica de la BBC Horizon . [16]
Langston et al. (1984) descubrieron que las inyecciones de MPTP en monos ardillas causaban parkinsonismo, cuyos síntomas se reducían posteriormente con levodopa , el fármaco de elección en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson junto con carbidopa y entacapona . Los síntomas y las estructuras cerebrales de la enfermedad de Parkinson inducida por MPTP son bastante indistinguibles hasta el punto de que el MPTP puede usarse para simular la enfermedad con el fin de estudiar la fisiología de la enfermedad de Parkinson y los posibles tratamientos en el laboratorio. Los estudios con ratones han demostrado que la susceptibilidad al MPTP aumenta con la edad. [17]
El conocimiento del MPTP y su uso para recrear de manera confiable los síntomas de la enfermedad de Parkinson en modelos experimentales ha inspirado a los científicos a investigar las posibilidades de reemplazar quirúrgicamente la pérdida de neuronas mediante implantes de tejido fetal, estimulación eléctrica subtalámica e investigación con células madre , todos los cuales han demostrado éxitos provisionales iniciales.
Se ha postulado que la enfermedad de Parkinson puede ser causada por pequeñas cantidades de compuestos similares a MPP + provenientes de la ingestión o de manera exógena a través de la exposición repetida y que estas sustancias son demasiado pequeñas para ser detectadas significativamente por estudios epidemiológicos. [18]
En el año 2000 se descubrió otro modelo animal para la enfermedad de Parkinson. Se demostró que el pesticida e insecticida rotenona causa parkinsonismo en ratas al matar neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Al igual que el MPP + , la rotenona también interfiere con el complejo I de la cadena de transporte de electrones . [19]
El MPTP fue sintetizado por primera vez como un analgésico potencial en 1947 por Ziering et al. mediante la reacción del bromuro de fenilmagnesio con 1-metil-4-piperidinona. [20] Se probó como tratamiento para varias afecciones, pero las pruebas se detuvieron cuando se notaron síntomas similares al Parkinson en monos. En una prueba de la sustancia, dos de seis sujetos humanos murieron. [21]
El MPTP se utiliza en la industria como intermedio químico; el cloruro del metabolito tóxico MPP + , ciperquat , se ha utilizado como herbicida . [21] Si bien el ciperquat ya no se utiliza, la sustancia estrechamente relacionada, el paraquat, todavía se utiliza como herbicida en algunos países.
Los análogos de MPTP incluyen 2′-NH 2 -MPTP (2′-amino-MPTP) y 2′-CH 3 -MPTP (2′-metil-MPTP). [22] [23] [24]
Las neurotoxinas monoaminérgicas derivadas del haloperidol HPTP y HPP + están relacionadas estructuralmente con MPTP. [25]