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El caso de He Jiankui

Él Jiankui

El caso He Jiankui es una controversia científica y bioética relacionada con el uso de la edición genómica tras su primer uso en humanos por parte del científico chino He Jiankui , quien editó los genomas de embriones humanos en 2018. [1] [2] Se hizo ampliamente conocido el 26 de noviembre de 2018 [3] después de que anunció que había creado los primeros bebés humanos editados genéticamente. Fue incluido en la lista de las 100 personas más influyentes de 2019 de la revista Time . [4] El asunto provocó controversias éticas y legales, que resultaron en la acusación de He y dos de sus colaboradores, Zhang Renli y Qin Jinzhou. Finalmente recibió una condena internacional generalizada.

He Jiankui, que trabaja en la Southern University of Science and Technology (SUSTech) en Shenzhen , China, inició un proyecto para ayudar a las personas con problemas de fertilidad relacionados con el VIH , involucrando específicamente a padres VIH positivos y madres VIH negativas. A los sujetos se les ofrecieron servicios estándar de fertilización in vitro y, además, el uso de edición genética CRISPR ( CRISPR/Cas9 ), una tecnología para modificar el ADN . Los genomas de los embriones fueron editados para eliminar el gen CCR5 en un intento de conferir resistencia genética al VIH . [5] El proyecto clínico se llevó a cabo en secreto hasta el 25 de noviembre de 2018, cuando MIT Technology Review publicó la historia del experimento humano basándose en información del registro de ensayos clínicos chino. Obligado por la situación, anunció de inmediato el nacimiento de bebés editados genómicamente en una serie de cinco videos de YouTube el mismo día. [6] [7] Los primeros bebés, conocidos por sus seudónimos Lulu ( chino :露露) y Nana (娜娜), son niñas gemelas nacidas en octubre de 2018, y el segundo nacimiento o el tercer bebé nacido fue en 2019, [8] [9] llamado Amy. [10] Informó que los bebés nacieron sanos. [11]

Sus acciones recibieron críticas generalizadas, [12] [13] e incluyeron preocupación por el bienestar de las niñas. [5] [14] [15] Después de su presentación sobre la investigación en la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano en la Universidad de Hong Kong el 28 de noviembre de 2018, las autoridades chinas suspendieron sus actividades de investigación al día siguiente. [16] El 30 de diciembre de 2019, las autoridades chinas anunciaron que fue declarado culpable de falsificación de documentos y conducta poco ética; fue sentenciado a tres años de prisión con una multa de tres millones de yuanes (US$430.000). [17] [18] Zhang Renli y Qin Jinzhou recibieron una sentencia de prisión de 18 meses y una multa de 500.000 yuanes, y se les prohibió trabajar en tecnología de reproducción asistida de por vida. [19]

A He Jiankui se le ha calificado de "científico rebelde", [20] " el Dr. Frankenstein de China " [21] y de "genio loco". [22] El impacto de la edición genética humana en la resistencia a la infección por VIH y otras funciones corporales en bebés experimentales sigue siendo controvertido. La Organización Mundial de la Salud ha publicado tres informes sobre las directrices de la edición del genoma humano desde 2019 [23] y el gobierno chino ha preparado regulaciones desde mayo de 2019 [24]. En 2020, el Congreso Nacional Popular de China aprobó el Código Civil y una enmienda a la Ley Penal que prohíbe la edición y clonación de genes humanos sin excepciones; según la Ley Penal, los infractores serán considerados penalmente responsables, con una pena máxima de siete años de prisión en casos graves [25] [26]

Origen

Desde 2016, Han Seo-jun, entonces profesor asociado de la Southern University of Science and Technology (SUSTech) en Shenzhen, junto con Zhang Renli y Qin Jinzhou, han utilizado embriones humanos en tecnología de edición genética para la medicina de reproducción asistida. [27] El 10 de junio de 2017, una pareja china, un padre VIH positivo y una madre VIH negativa, llamados seudónimos Mark y Grace, [28] asistieron a una conferencia celebrada por He en SUSTech. Se les ofreció fertilización in vitro (FIV) junto con la edición genética de sus embriones para desarrollar una resistencia innata a la infección por VIH en su descendencia. Accedieron a ofrecerse como voluntarios mediante consentimiento informado y el experimento se llevó a cabo en secreto. Posteriormente se reclutaron otras seis parejas que tenían problemas de fertilidad similares. [20] Las parejas fueron reclutadas a través de un grupo de defensa del SIDA con sede en Beijing llamado Baihualin China League. [29] Cuando se examinaron más tarde, se observó que los formularios de consentimiento estaban incompletos e inadecuados. [28] Se informó que la pareja aceptó este experimento porque, según las reglas chinas, normalmente a los padres VIH positivos no se les permitía tener hijos mediante FIV. [30]

Cuando se investigó el lugar del experimento clínico, SUSTech declaró que la universidad no estaba involucrada y que había estado en licencia sin goce de sueldo desde febrero de 2018, y su departamento atestiguó que desconocían el proyecto de investigación. [31] [32]

Experimento y nacimiento

He Jiankui , el investigador, tomó esperma y óvulos de las parejas, realizó la fertilización in vitro con los óvulos y esperma, y ​​luego editó los genomas de los embriones utilizando CRISPR/Cas9 . [29] La edición se dirigió a un gen, CCR5 , que codifica una proteína que el VIH usa para entrar en las células. [33] [34] Estaba tratando de reproducir el fenotipo de una mutación específica en el gen, CCR5-Δ32 , que pocas personas tienen naturalmente y que posiblemente confiere resistencia innata al VIH , [33] como se vio en el caso del Paciente de Berlín . [35] Sin embargo, en lugar de introducir la mutación conocida CCR5-Δ32, introdujo una mutación de cambio de marco destinada a hacer que la proteína CCR5 fuera completamente no funcional. [36] Según He, Lulu y Nana portaban copias funcionales y mutantes de CCR5 dado el mosaicismo inherente al estado actual de la técnica en la edición de la línea germinal. [37] Hay formas de VIH que utilizan un receptor diferente en lugar de CCR5; por lo tanto, el trabajo de He no protegió teóricamente a Lulu y Nana de esas formas de VIH. [33] Utilizó un proceso de diagnóstico genético preimplantacional en los embriones que fueron editados, donde se eliminaron de tres a cinco células individuales y se las secuenció por completo para identificar quimerismo y errores fuera del objetivo. Dice que durante el embarazo, se secuenció por completo el ADN fetal libre de células para verificar si había errores fuera del objetivo, y se ofreció una amniocentesis para verificar si había problemas con el embarazo, pero la madre se negó. [33] Lulu y Nana nacieron en secreto en octubre de 2018. [7] He informó que eran normales y saludables. [11]

Revelación

Anuncio de He Jiankui

He Jiankui planeaba revelar sus experimentos y el nacimiento de Lulu y Nana en la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano, que se organizaría en la Universidad de Hong Kong del 27 al 29 de noviembre de 2018. [38] Sin embargo, el 25 de noviembre de 2018, Antonio Regalado, editor senior de biomedicina de MIT Technology Review , publicó en el sitio web de la revista sobre el experimento basado en las solicitudes de He Jiankui para realizar ensayos clínicos que se habían publicado anteriormente en el registro de ensayos clínicos chino . En ese momento, He se negó a comentar sobre las condiciones del embarazo. [6] [39] Impulsado por la publicidad, He publicó inmediatamente sobre su experimento y el nacimiento exitoso de los gemelos en YouTube en cinco videos el mismo día. [40] [41] Al día siguiente, Associated Press hizo la primera noticia formal, que probablemente era un relato escrito previamente antes de la publicidad. [1] Su experimento no había recibido confirmación independiente y no había sido revisado por pares ni publicado en una revista científica . [42] [43] [44] Poco después de la revelación de He, la universidad en la que trabajaba anteriormente, la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur, declaró que la investigación de He se llevó a cabo fuera de su campus. [45] La Comisión Nacional de Salud de China también ordenó a los funcionarios de salud provinciales que investigaran su caso poco después de que se revelara el experimento. [42]

En medio del furor, se le permitió presentar su investigación en la reunión de Hong Kong el 28 de noviembre bajo el título " Edición del gen CCR5 en embriones de ratón, mono y humano usando CRISPR-Cas9". Durante la sesión de debate, afirmó: "¿Ves a tus amigos o familiares que puedan tener una enfermedad? Necesitan ayuda", y continuó: "Para millones de familias con enfermedades hereditarias o enfermedades infecciosas, si tenemos esta tecnología podemos ayudarlos". [46] En su discurso, también mencionó un segundo embarazo bajo el mismo experimento. [11] No se revelaron informes, el bebé podría haber nacido alrededor de agosto de 2019, [47] y el nacimiento se confirmó el 30 de diciembre cuando el tribunal chino emitió un veredicto que mencionaba que había "tres bebés editados genéticamente". [48] El bebé fue revelado más tarde en 2022 como Amy. [10]

Reacciones y consecuencias

Al conocerse la noticia del nacimiento de Lulu y Nana, el Diario del Pueblo anunció el resultado experimental como "un avance histórico en la aplicación de la tecnología de edición genética para la prevención de enfermedades". [49] Pero los científicos que participaban en la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano inmediatamente manifestaron serias preocupaciones. Robin Lovell-Badge , director del Laboratorio de Biología de Células Madre y Genética del Desarrollo del Instituto Francis Crick , que moderó la sesión del 28 de noviembre, recordó que He Jiankui no mencionó los embriones humanos en el borrador del resumen de la presentación. [50] Recibió un mensaje urgente el 25 de noviembre a través de Jennifer Doudna , de la Universidad de California en Berkeley , pionera de la tecnología CRISPR/Cas9, a quien le había confiado la noticia esa misma mañana. [20] Como la noticia ya se había difundido antes del día de la presentación, tuvo que ser llevado por la seguridad de la Universidad de Hong Kong desde su hotel. El premio Nobel David Baltimore , presidente del comité organizador de la cumbre, fue el primero en reaccionar después del discurso de He y declaró su horror y consternación por su trabajo. [50]

No reveló los nombres de los padres (aparte de sus seudónimos Mark y Grace) y ellos no se pusieron a disposición para ser entrevistados, por lo que no se conoce su reacción a este experimento y la controversia resultante. [29] Hubo críticas generalizadas en los medios y la comunidad científica sobre la conducta del proyecto clínico y su secretismo, [51] [52] y surgieron preocupaciones por el bienestar a largo plazo de Lulu y Nana. [11] [44] El bioeticista Henry T. Greely de la Facultad de Derecho de Stanford declaró: "Condeno inequívocamente el experimento", [53] y más tarde, "el experimento de He Jiankui fue, sorprendentemente, incluso peor de lo que pensé al principio". [54] Kiran Musunuru , uno de los expertos llamados a revisar el manuscrito de He y que más tarde escribió un libro sobre el escándalo, lo llamó un "fiasco ético histórico, un experimento profundamente defectuoso". [55]

En la noche del 26 de noviembre, 122 científicos chinos emitieron un comunicado criticando su investigación. Declararon que el experimento era poco ético, "una locura" y "un gran golpe para la reputación mundial y el desarrollo de la ciencia china". [49] La Academia China de Ciencias Médicas emitió un comunicado de condena el 5 de enero de 2019 diciendo que:

Nos oponemos a cualquier operación clínica de edición del genoma de embriones humanos con fines reproductivos que viole las leyes, reglamentos y normas éticas sin una evaluación científica completa. En el área de rápido desarrollo de la tecnología de edición del genoma, nuestra comunidad científica debe mantener los más altos estándares de bioética al emprender investigaciones y aplicaciones biomédicas responsables y defender nuestra reputación científica, la dignidad básica de la vida humana y la integridad colectiva de nuestra comunidad científica. El gobierno chino prohíbe la manipulación genética de gametos, cigotos y embriones humanos con fines reproductivos... Las operaciones de Jiankui He violaron estas regulaciones. [56]

La Universidad de He, las autoridades locales y el gobierno chino abrieron una serie de investigaciones. El 26 de noviembre de 2018, SUSTech publicó una notificación pública en su sitio web en la que condenaba la conducta de He y mencionaba los puntos clave:

El 28 de noviembre de 2018, el comité organizador de la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano, dirigido por Baltimore, emitió una declaración en la que afirmaba:

En esta cumbre escuchamos una afirmación inesperada y profundamente inquietante de que se habían editado e implantado embriones humanos, lo que dio como resultado un embarazo y el nacimiento de gemelos. Recomendamos una evaluación independiente para verificar esta afirmación y determinar si se han producido las modificaciones del ADN denunciadas. Incluso si se verifican las modificaciones, el procedimiento fue irresponsable y no se ajustó a las normas internacionales. Entre sus defectos se incluyen una indicación médica inadecuada, un protocolo de estudio mal diseñado, el incumplimiento de las normas éticas para proteger el bienestar de los sujetos de investigación y una falta de transparencia en el desarrollo, la revisión y la realización de los procedimientos clínicos. [58]

El 29 de enero de 2019, se supo que el premio Nobel estadounidense Craig Mello entrevistó a He sobre su experimento con bebés editados genéticamente. [59] En febrero de 2019, se informó que las afirmaciones de He habían sido confirmadas por investigadores chinos, según NPR News . [60] En esa época, las noticias informaron que el gobierno chino podría haber ayudado a financiar el experimento de bebés CRISPR, al menos en parte, basándose en documentos recientemente descubiertos. [61] [62] [63]

Consecuencias

El 29 de noviembre de 2018, las autoridades chinas suspendieron todas las actividades de investigación de He, diciendo que su trabajo era "extremadamente abominable por naturaleza" y una violación de la ley china. [64] Fue secuestrado en un apartamento de la universidad bajo algún tipo de vigilancia. [65] [66] [67] El 21 de enero de 2019, fue despedido de su trabajo en SUSTech y su trabajo de enseñanza e investigación en la universidad fue terminado. [68] El mismo día, la administración de la provincia de Guangdong investigó el "incidente de la edición genética del bebé", que está explícitamente prohibido por el estado. [69] El 30 de diciembre de 2019, el Tribunal Popular del Distrito de Shenzhen Nanshan condenó a He Jiankui a tres años de prisión y a una multa de 3 millones de RMB (unos 434.000 dólares estadounidenses en 2019). [17] [18]

Entre los colaboradores, solo dos fueron acusados: Zhang Renli, de la Academia de Ciencias Médicas de Guangdong y el Hospital General de Guangdong, recibió una sentencia de prisión de dos años y una multa de 1 millón de RMB (alrededor de 145.000 dólares estadounidenses), y Qin Jinzhou, de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur, recibió una sentencia de prisión de 18 meses y una multa de 500.000 RMB (alrededor de 72.000 dólares estadounidenses). [70] Los tres fueron declarados culpables de haber "falsificado documentos de revisión ética y engañado a los médicos para que implantaran sin saberlo embriones editados genéticamente en dos mujeres". [71] A Zhang y Qin se les prohibió oficialmente trabajar en tecnología de reproducción asistida de por vida. [19] En abril de 2022, He fue liberado de prisión. [30] [72]

El 26 de noviembre de 2018, The CRISPR Journal publicó antes de su publicación un artículo de He, Ryan Ferrell, Chen Yuanlin, Qin Jinzhou y Chen Yangran en el que los autores justificaban el uso ético de la edición genética CRISPR en humanos. [73] Cuando se conoció la noticia de los bebés CRISPR, los editores reexaminaron el artículo y lo retractaron el 28 de diciembre, anunciando:

Desde entonces se ha informado ampliamente que el Dr. He llevó a cabo estudios clínicos que implicaban la edición de la línea germinal de embriones humanos, lo que dio como resultado varios embarazos y dos supuestos nacimientos vivos. Es muy probable que esto violara las normas internacionales de bioética aceptadas y las regulaciones locales. Este trabajo era directamente relevante para las opiniones expresadas en la Perspectiva; el hecho de que los autores no revelaran este trabajo clínico afectó manifiestamente la consideración editorial del manuscrito. [74]

Michael W. Deem , profesor estadounidense de bioingeniería en la Universidad Rice , y su asesor de doctorado participaron en la investigación y estuvieron presentes cuando las personas involucradas en el estudio dieron su consentimiento. [29] Fue el único no chino de los 10 autores enumerados en el manuscrito enviado a Nature . [36] Deem fue investigado por la Universidad Rice después de que se hiciera pública la noticia del trabajo. [75] [76] Hasta 2022, la universidad nunca emitió ninguna información sobre su conducta. Renunció a la universidad en 2020, [30] y se dedicó a los negocios creando una empresa de consultoría en bioingeniería y energía llamada Certus LLC. [77]

La Universidad de Stanford también investigó a los miembros de su facultad que eran personas de confianza de He, entre ellos William Hurlbut , Matthew Porteus y Stephen Quake , su principal mentor en la edición genética. El comité de revisión de la universidad concluyó que los acusados ​​"no habían participado en la investigación [de He Jiankui] sobre la edición genómica de embriones humanos para su implantación y nacimiento y que no tenían vínculos de investigación, financieros u organizativos con esta investigación". [78]

En respuesta al trabajo de He, la Organización Mundial de la Salud formó un comité compuesto por "un panel de expertos global y multidisciplinario" llamado Comité Asesor de Expertos para el Desarrollo de Estándares Globales para la Gobernanza y Supervisión de la Edición del Genoma Humano "para examinar los desafíos científicos, éticos, sociales y legales asociados con la edición del genoma humano (tanto somático como de línea germinal)" en diciembre de 2018. [79] [80] En 2019, emitió un llamado para detener todo trabajo sobre la edición del genoma humano y lanzó un registro global para rastrear la investigación en el campo. [81] [82] [83] Había emitido tres informes para las pautas recomendadas sobre la edición del genoma humano desde 2019. [23] A partir de 2021, el comité mantuvo los argumentos de que si bien las terapias genéticas somáticas se han vuelto útiles en varias enfermedades, la edición del genoma humano de la línea germinal y hereditaria todavía tiene riesgos, [84] y debería prohibirse. [85]

En mayo de 2019, el gobierno chino preparó regulaciones de edición genética enfatizando que cualquiera que fuera descubierto manipulando el genoma humano mediante técnicas de edición genómica sería responsable de cualquier consecuencia adversa relacionada. [24] El Código Civil de la República Popular China fue enmendado en 2020, agregando el Artículo 1009, que establece: "cualquier actividad de investigación médica asociada con genes humanos y embriones humanos debe cumplir con las leyes, regulaciones administrativas y regulaciones nacionales pertinentes, no debe dañar a individuos y violar la moral ética y el interés público". [25] Fue promulgado el 1 de enero de 2021. [86] Un borrador de la 11a Enmienda a la Ley Penal de la República Popular China en 2020 ha incorporado tres tipos de delitos: la práctica ilegal de edición genética humana, clonación de embriones humanos y puesta en grave peligro de la seguridad de los recursos genéticos humanos; con penas de prisión de hasta 7 años y multa. [25]

En diciembre de 2021, Vivien Marx informó en el artículo de Nature Biotechnology que ambos niños estaban sanos. [23]

Controversias éticas

Ética de la manipulación del genoma

Las manipulaciones del genoma se pueden realizar en dos niveles: somático (células adultas del cuerpo en general) y de línea germinal (células sexuales y embriones para la reproducción). El desarrollo de la edición genética CRISPR permitió tanto la edición somática como la de línea germinal (como en la tecnología de reproducción asistida ). [87] No existe ninguna prohibición sobre la edición genética somática ya que la práctica generalmente está cubierta por las regulaciones disponibles. [88] Antes del caso He, ya existía la preocupación de que fuera posible crear bebés modificados genéticamente y que tales experimentos tendrían problemas éticos ya que la seguridad y el éxito aún no estaban garantizados por ningún estudio, [89] [90] y sería posible la mejora genética del individuo. [91] Los científicos pioneros en la edición genética habían advertido en 2015 que "la edición del genoma en embriones humanos utilizando tecnologías actuales podría tener efectos impredecibles en las generaciones futuras. Esto la hace peligrosa y éticamente inaceptable. Dicha investigación podría ser explotada para modificaciones no terapéuticas". [92] Como señaló Janet Rossant de la Universidad de Toronto en 2018: "También ha suscitado preocupaciones éticas, en particular con respecto a la posibilidad de generar cambios hereditarios en el genoma humano, la llamada edición genética de la línea germinal". [93] En 2017, las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina publicaron un informe " Edición del genoma humano: ciencia, ética y gobernanza " que respaldaba la edición genética de la línea germinal en "ausencia de alternativas razonables" para el manejo de enfermedades y para "mejorar los procedimientos de FIV y las tasas de implantación de embriones y reducir las tasas de aborto espontáneo". [94] Sin embargo, la Declaración de Helsinki había declarado que la edición temprana del genoma del embrión con fines de fertilidad es poco ética. [95]

La Sociedad Americana de Genética Humana había declarado en 2017 que se debería promover la investigación básica sobre la edición in vitro del genoma humano en embriones y gametos, pero que "en este momento, dada la naturaleza y la cantidad de preguntas científicas, éticas y políticas sin respuesta, es inapropiado realizar una edición de genes de la línea germinal que culmine en un embarazo humano". [87] En julio de 2018, el Consejo Nuffield de Bioética publicó un documento de política titulado Edición del genoma y reproducción humana: cuestiones sociales y éticas en el que defendía la edición de la línea germinal humana diciendo que "no es 'moralmente inaceptable en sí misma' y podría ser éticamente permisible en ciertas circunstancias" cuando hay suficientes medidas de seguridad. [96] La justificación moral creó debates críticos. [97] [98] [99] El Consorcio de Edición Genómica de Células Somáticas de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos sostuvo que "se centraba estrictamente en la edición somática; la edición de la línea germinal no sólo está excluida como objetivo, sino que también se considera un resultado inaceptable que debe evitarse cuidadosamente". [100]

La ley china Medidas sobre la Administración de Tecnología de Reproducción Humana Asistida (2001) prohíbe cualquier manipulación genética de embriones humanos con fines reproductivos y permite que la tecnología de reproducción asistida sea realizada únicamente por personal autorizado. [101] El 7 de marzo de 2017, He Jiankui solicitó la aprobación ética del Hospital de Mujeres y Niños HarMoniCare de Shenzhen. En la solicitud, He afirmó que los bebés modificados genéticamente serían inmunes a la infección por VIH, además de a la viruela y al cólera, y comentó: "Este será un gran logro científico y médico desde la tecnología de FIV que recibió el Premio Nobel en 2010, y también traerá esperanza a numerosos pacientes con enfermedades genéticas". Fue aprobado y firmado por Lin Zhitong, el administrador del hospital y ex director de Direct Genomics, una empresa fundada por He. [20] Tras una investigación, el hospital denegó dicha aprobación. El portavoz del hospital declaró que no existían registros de dicha aprobación ética, diciendo: "El proceso de edición genética no se llevó a cabo en nuestro hospital. Los bebés tampoco nacieron aquí". [102] Más tarde se confirmó que el certificado de aprobación era falso. [103] [104]

Sheldon Krimsky, de la Universidad de Tufts, informó que "[He Jiankui] no es médico, sino que recibió su doctorado en biofísica e hizo estudios postdoctorales en secuenciación genética; carece de formación en bioética". [105] Sin embargo, He era consciente de los problemas éticos. El 5 de noviembre de 2018, He y sus colaboradores presentaron un manuscrito sobre las directrices éticas para la edición del genoma reproductivo titulado "Borrador de principios éticos para las tecnologías de reproducción asistida terapéutica" a The CRISPR Journal . [106] Se publicó el 26 de noviembre, poco después de que estallara la noticia del experimento humano. La revista realizó una investigación sobre conflictos de intereses , que He no reveló. Sin justificación por parte de He, la revista se retractó del artículo con un comentario de que "lo más probable es que violara las normas internacionales bioéticas aceptadas y las regulaciones locales". [107]

Aunque no existían leyes específicas en China sobre la edición genética en humanos, He Jiankui violó las directrices disponibles sobre el manejo de embriones humanos. [108] Según las Directrices para los principios éticos en la investigación con células madre embrionarias humanas (2003) del Ministerio de Ciencia y Tecnología y la Comisión Nacional de Salud de China:

La investigación con células madre embrionarias humanas deberá cumplir las siguientes normas de conducta:

  1. Cuando la blástula se obtenga mediante fecundación externa, trasplante de núcleo somático, técnica de duplicación unisexual o modificación genética, el período de cultivo in vitro no deberá exceder de 14 días a partir del día de la fecundación o del trasplante nuclear. [101]

En enero de 2017, He Jiankui también asistió a una importante reunión sobre “Los aspectos éticos y sociales de la edición genética” organizada por Jennifer Doudna y William Hurlbut de la Universidad de Stanford. [109] Por invitación de Doudna, presentó un tema sobre “Seguridad de la edición genética de embriones humanos” y más tarde recordó que “había muchas preguntas espinosas, que desencadenaron debates acalorados, y el olor a pólvora estaba en el aire”. [20]

El formulario de consentimiento del experimento, titulado "Consentimiento informado", también contiene declaraciones dudosas. El objetivo del estudio se presentó como "un proyecto de desarrollo de una vacuna contra el SIDA", aunque el estudio no trataba sobre vacunas. Se utilizó una jerga técnica que sería incomprensible para un profano en la materia. [49] [28] Una de las declaraciones más peculiares es que si los participantes deciden abortar el experimento "en el primer ciclo de FIV hasta 28 días después del nacimiento del bebé", tendrán que "devolver todos los costos que el equipo del proyecto ha pagado por ustedes. Si el pago no se recibe dentro de los 10 días naturales a partir de la emisión de la notificación de violación por parte del equipo del proyecto, se les cobrará otra multa de 100.000 RMB (unos 14.000 dólares estadounidenses)". [110] Esto viola el carácter voluntario de la participación. [49]

Ética médica

La tecnología de edición genética CRISPR en humanos tiene el potencial de causar profundos impactos sociales, [111] como en la prevención a largo plazo de enfermedades en humanos. [112] Sin embargo, los experimentos humanos de He plantearon preocupaciones éticas cuyo efecto es desconocido para las generaciones futuras. [111] Se han planteado preocupaciones éticas en relación con los cuatro criterios éticos de autonomía, justicia, beneficencia y no maleficencia , [113] [112] postulados por primera vez por Tom Beauchamp y James Childress en Principles of Biomedical Ethics . [114]

El principio ético de autonomía exige que los individuos tengan la capacidad y la información completa para tomar sus propias decisiones basadas en sus valores y creencias. [113] Violó esto al no informar a los pacientes de los riesgos potenciales, incluidas las mutaciones fuera del objetivo que podrían ser una amenaza para las vidas de los gemelos. [115]

Dado que He había falsificado el certificado de aprobación del Director de Genómica Directa del hospital, el procedimiento probablemente era "ilegal", [115] lo que va en contra del principio de no maleficencia. [113] Es probable que las mutaciones fuera del objetivo comiencen en sitios no deseados, causando la muerte celular o la transformación celular . [116] Sonia Ouagrham-Gormley, profesora asociada en la Escuela Schar de Política y Gobierno de la Universidad George Mason , y Kathleen Vogel, profesora en la Escuela para el Futuro de la Innovación en la Sociedad de la Universidad Estatal de Arizona , afirmaron que el procedimiento era "innecesario" y "pone en riesgo la seguridad de los pacientes". Los investigadores criticaron la acción poco ética de He al presentar el hecho de que la prevención de la transmisión del VIH de padres a bebés recién nacidos se puede lograr de manera segura con los métodos estándar existentes, como el lavado de esperma y el parto por cesárea . [115]

El principio de justicia sostiene que las personas deberían tener derecho a recibir la misma cantidad de atención de los proveedores médicos independientemente de su origen social y económico. [113] La beneficencia requiere que los proveedores de atención médica maximicen los beneficios y pongan el beneficio de los pacientes en primer lugar. [113] La intervención de He en los genes de los gemelos no puede justificarse, y el riesgo-beneficio es inaceptable. [117] Pagó a la pareja 40.000 dólares para asegurarse de que mantendrían su operación confidencial. Esta acción puede verse como un incentivo y viola las regulaciones de China sobre la prohibición de la manipulación genética de gametos, cigotos y embriones humanos con fines reproductivos; los portadores de VIH no pueden tener tecnologías de reproducción asistida, y la manipulación de un embrión humano para investigación solo se permite dentro de los 14 días. [117]

Por lo tanto, si bien la edición del genoma en humanos tiene potencial como un método eficaz y rentable para manipular genes dentro de células vivas, requiere más investigación y procedimientos transparentes para justificarse éticamente. [112]

Cuestiones científicas

Efectos de las mutaciones

Es un hecho establecido que el receptor de quimiocina CC tipo 5 (CCR5) es una proteína esencial para la infección por VIH de los glóbulos blancos al actuar como correceptor del VIH. La mutación en el gen CCR5 (llamado CCR5Δ32 porque la mutación es específicamente una deleción de 32 pares de bases en el cromosoma humano 3 ) genera resistencia al VIH. [118] [119] La resistencia es mayor cuando las mutaciones están en dos copias ( alelos homocigotos ) y en una sola copia (alelos heterocigotos) la protección es muy débil y lenta. No todos los individuos homocigotos son completamente resistentes. [120] En la población natural, los homocigotos CCR5Δ32 son más raros que los heterocigotos. [121] En 2007, Timothy Ray Brown (apodado el paciente de Berlín) se convirtió en la primera persona en curarse completamente de la infección por VIH después de un trasplante de células madre de un donante homocigoto CCR5Δ32 . [122]

He Jiankui pasó por alto estos hechos. Dos días después de que nacieran Lulu y Nana, se recogió su ADN de muestras de sangre de su cordón umbilical y placenta . La secuenciación completa del genoma confirmó las mutaciones. [123] Sin embargo, las fuentes disponibles indican que Lulu y Nana son portadoras de mutaciones CCR5 incompletas . Lulu es portadora de un CCR5 mutante que tiene una deleción en marco de 15 pb solo en un cromosoma 3 (alelo heterocigoto) mientras que el otro cromosoma 3 es normal; y Nana es portadora de un gen mutante homocigoto con una deleción de 4 pb y una inserción de una sola base . [124] Por lo tanto, no logró la deleción completa de 32 pb. [108] Además, Lulu solo tiene una modificación heterocigota que no se sabe que prevenga la infección por VIH. [119] Debido a que las mutaciones de los bebés son diferentes de la mutación típica CCR5Δ32, no está claro si son o no propensos a la infección. [124] También existen preocupaciones sobre el efecto adverso llamado mutación fuera del objetivo en la edición CRISPR/Cas9 y el mosaicismo, una condición en la que se desarrollan muchas células diferentes en el mismo embrión. [123] La mutación fuera del objetivo puede causar riesgos para la salud, mientras que el mosaicismo puede crear células susceptibles al VIH. Fyodor Urnov , Director del Instituto Altius de Ciencias Biomédicas en Washington, afirmó que "Esta [mutación fuera del objetivo] es un problema clave para todo el campo de la edición de embriones, un problema que los autores ocultan aquí debajo de la alfombra", y continuó: "Ellos [el equipo de He] deberían haber trabajado y trabajado y trabajado hasta reducir el mosaicismo lo más cerca posible de cero. Esto fracasó por completo. De todos modos, siguieron adelante". [36]

Sus datos sobre la alineación de mutaciones de Lulu y Nana (en el cromatograma de Sanger ) mostraron tres modificaciones, mientras que se deberían esperar dos. Particularmente en Lulu, la mutación es mucho más compleja de lo que informa He. Había tres combinaciones diferentes de alelos: dos copias normales de CCR5 , una copia normal y otra con una deleción de 15 pb, y una copia normal y una gran inserción desconocida. [108] Pero George Church de la Universidad de Harvard, en una entrevista con Science , explicó que las mutaciones fuera del objetivo pueden no ser peligrosas y que no hay necesidad de reducir el mosaicismo excesivamente, diciendo: "No hay evidencia de que las mutaciones fuera del objetivo causen problemas en animales o células. Tenemos cerdos que tienen docenas de mutaciones CRISPR y una cepa de ratones que tiene 40 sitios CRISPR que se activan constantemente y hay efectos fuera del objetivo en estos animales, pero no tenemos evidencia de consecuencias negativas". En cuanto al mosaicismo, dijo: "Puede que nunca sea cero. No esperamos a que la radiación sea cero antes de hacer tomografías por emisión de positrones o radiografías". [125]

En febrero de 2019, los científicos informaron que Lulu y Nana pueden haber tenido sus cerebros alterados inadvertidamente (o tal vez, intencionalmente [63] ), [126] ya que CCR5 está vinculado a una mejor función de memoria en ratones, [127] así como a una mejor recuperación de accidentes cerebrovasculares en humanos. [128] Aunque He Jiankui declaró durante la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano que estaba en contra de usar la edición del genoma para la mejora, [129] también reconoció que estaba al tanto de los estudios que vinculan CCR5 con una mejor función de memoria. [37]

En junio de 2019, los investigadores sugirieron incorrectamente que los humanos supuestamente editados genéticamente pueden haber sido mutados de una manera que acorta la esperanza de vida . [130] [131] Rasmus Nielsen y Wei Xinzhu, ambos de la Universidad de California, Berkeley, informaron en Nature Medicine sobre su análisis de la longevidad de 409.693 individuos del registro de defunciones británico ( UK BioBank ) con la conclusión de que dos copias de mutaciones CCR5Δ32 (homocigotos) tenían aproximadamente un 20% más de probabilidades que el resto de la población de morir antes de los 76 años de edad. [132] El hallazgo de la investigación fue ampliamente publicitado en los medios populares y científicos. [133] [134] Sin embargo, el artículo pasó por alto el sesgo de muestreo en los datos de UK Biobank, lo que resultó en una interpretación errónea, y fue retractado cuatro meses después. [135] [136]

Rechazos de revistas revisadas por pares

Los trabajos científicos normalmente se publican en revistas revisadas por pares, pero He no lo hizo en lo que respecta al nacimiento de bebés editados genéticamente. Este fue uno de los motivos por los que fue criticado. [32] [137] Más tarde se informó de que envió dos manuscritos a Nature y al Journal of the American Medical Association , que fueron rechazados, principalmente por cuestiones éticas. [138] Su primer manuscrito, titulado "Nacimiento de gemelos después de la edición del genoma para la resistencia al VIH", fue enviado a Nature el 19 de noviembre. Compartió copias del manuscrito con Associated Press, a la que además permitió documentar sus trabajos. [139] En una entrevista, Hurlbut opinó que la condena del trabajo de He habría sido menos dura si el estudio se hubiera publicado, y dijo: "Si se hubiera publicado, el proceso de publicación en sí mismo habría aportado un nivel de credibilidad debido al escrutinio normal involucrado; el análisis de los datos habría sido examinado". [140]

Los manuscritos científicos de He fueron revelados cuando una fuente anónima los envió a MIT Technology Review , que los informó el 3 de diciembre de 2019. [36] [141]

Investigación relacionada

El primer experimento exitoso de edición genética de CCR5 en humanos fue en 2014. Un equipo de investigadores de la Universidad de Pensilvania , Filadelfia, el Colegio de Medicina Albert Einstein , Nueva York, y Sangamo BioSciences , California, informó que modificaron CCR5 en las células sanguíneas (células T CD4) usando nucleasa de dedos de zinc que introdujeron ( infundieron ) en 12 personas con VIH. [142] Después del tratamiento completo, los pacientes mostraron una disminución de la carga viral y, en uno, el VIH desapareció. [143] El resultado fue publicado en The New England Journal of Medicine . [144]

Los científicos chinos han utilizado con éxito la edición CRISPR para crear ratones y ratas mutantes desde 2013. [145] [146] El año siguiente informaron de un experimento exitoso en monos que implicaba la eliminación de dos genes clave ( PPAR-γ y RAG1 ) que desempeñan papeles en el crecimiento celular y el desarrollo del cáncer. [147] Uno de los investigadores principales, Yuyu Niu, colaboró ​​más tarde con He Jiankui en 2017 para probar la edición CRISPR de CCR5 en monos, pero el resultado no se evaluó ni se publicó por completo. Niu comentó más tarde que "no tenían idea de que iba a hacer esto en un ser humano". [148] En 2018, su equipo informó de una inducción de mutación para producir distrofia muscular, [149] y simultáneamente, por otro equipo chino independiente, una inducción de retraso del crecimiento en monos utilizando la edición CRISPR. [150] En febrero de 2018, los científicos de la Academia China de Ciencias informaron sobre la creación de cinco monos idénticos clonados y editados genéticamente , utilizando la misma técnica de clonación que utilizaron para crear los primeros primates clonados Zhong Zhong y Hua Hua en 2018 [151] y la oveja Dolly . [152] Los monos mutantes y los clones se crearon para comprender varias enfermedades médicas y no para la resistencia a las enfermedades. [153] [154]

Los primeros ensayos clínicos de CRISPR-Cas9 para el tratamiento de trastornos sanguíneos genéticos comenzaron en agosto de 2018. El estudio fue realizado conjuntamente por CRISPR Therapeutics , una empresa con sede en Suiza, y Vertex Pharmaceuticals , con sede en Boston. [155] El resultado se anunció por primera vez el 19 de noviembre de 2019, que indica que los dos primeros pacientes, uno con β-talasemia y el otro con anemia de células falciformes , fueron tratados con éxito. [156] En el marco del mismo proyecto, también se realizó un estudio paralelo en 6 personas con anemia de células falciformes en la Facultad de Medicina de Harvard , Boston. En ambos estudios, el gen implicado en la formación de células sanguíneas BCL11A se modificó en la médula ósea extraída de los individuos. [157] Ambos estudios se publicaron simultáneamente en The New England Journal of Medicine el 21 de enero de 2021 en dos artículos. [158] [159] Los pacientes no se han quejado de los síntomas ni han necesitado transfusiones de sangre que normalmente se requieren en esta enfermedad, pero el método es arduo y plantea un alto riesgo de infección en la médula ósea, a lo que David Rees del King's College Hospital comentó: "Científicamente, estos estudios son bastante emocionantes. Pero es difícil ver que esto se convierta en un tratamiento generalizado a largo plazo". [157]

En junio de 2019, Denis Rebrikov, del Centro Nacional de Investigación Médica Kulakov para Obstetricia, Ginecología y Perinatología en Moscú, anunció a través de Nature que planeaba repetir el experimento de He una vez que obtuviera la aprobación oficial del Ministerio de Salud ruso y otras autoridades. Rebrikov afirmó que usaría un método más seguro y mejor que el de He, diciendo: "Creo que estoy lo suficientemente loco como para hacerlo". [160] En un informe posterior del 17 de octubre, Rebrikov dijo que una pareja sorda se acercó a él en busca de ayuda. Ya comenzó un experimento in vitro para reparar un gen que causa sordera, GJB2 , utilizando CRISPR. [161]

En 2019, el Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania en EE. UU. anunció el uso de la tecnología CRISPR para editar genes de cáncer en humanos, [162] y los resultados del ensayo clínico de fase I en 2020. [163] El estudio comenzó en 2018 con un registro oficial en el registro de ensayos clínicos de EE. UU. [164] El informe de la revista Science indica que tres individuos de 60 años con cáncer refractario avanzado , dos de ellos con cáncer de sangre ( mieloma múltiple ) y uno con cáncer de tejido ( sarcoma ), fueron tratados con sus propias células cancerosas después de la edición CRISPR. [165] El experimento se basó en la terapia de células T CAR mediante la cual a las células T , obtenidas de los individuos, se les eliminaron tres genes involucrados en el cáncer y se les agregó un gen CTAG1B que produce un antígeno NY-ESO-1. Cuando las células editadas se introdujeron nuevamente en los individuos, los antígenos atacaron las células cancerosas. [166] Aunque los resultados fueron aclamados como el primer "éxito de la edición genética y la función celular" [163] en la investigación del cáncer y "un hito importante en el desarrollo y la aplicación clínica de la terapia con células efectoras editadas genéticamente", [167] estaban lejos de curar las enfermedades. Uno murió después del ensayo clínico y los otros dos tuvieron cáncer recurrente. [168]

Un equipo de científicos chinos de la Universidad de Sichuan y sus colaboradores informaron en 2020 en Nature Medicine sobre un ensayo clínico similar . [169] En este ensayo, eliminaron solo un gen ( PDCD1 , que produce la proteína PD-1 ) de las células T de 12 personas con cáncer de pulmón en etapa avanzada. Se descubrió que el estudio era seguro y eficaz. [170] Sin embargo, las células T editadas no fueron completamente eficientes y desaparecieron en la mayoría de las personas, lo que indica que los tratamientos no fueron completamente exitosos. [171]

Véase también

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