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Producto final de glicación avanzada

Los productos finales de glicación avanzada ( AGE ) son proteínas o lípidos que se vuelven glucosilados como resultado de la exposición a azúcares. [1] Son un biomarcador implicado en el envejecimiento y el desarrollo o empeoramiento de muchas enfermedades degenerativas , como la diabetes , la aterosclerosis , la enfermedad renal crónica y la enfermedad de Alzheimer . [2]

Fuentes dietéticas

Los alimentos de origen animal con alto contenido de grasas y proteínas generalmente son ricos en AGE y son propensos a una mayor formación de AGE durante la cocción. [3] Sin embargo, sólo los AGE de bajo peso molecular se absorben a través de la dieta, y se ha descubierto que los vegetarianos tienen concentraciones más altas de AGE en general en comparación con los no vegetarianos. [4] Por lo tanto, no está claro si los AGE dietéticos contribuyen a las enfermedades y el envejecimiento, o si sólo importan los AGE endógenos (aquellos producidos en el cuerpo). [5] Esto no libera a la dieta de una influencia potencialmente negativa sobre los AGE, pero potencialmente implica que los AGE dietéticos pueden merecer menos atención que otros aspectos de la dieta que conducen a niveles elevados de azúcar en la sangre y a la formación de AGE. [4] [5]

Efectos

La glicación a menudo implica la modificación del grupo guanidina de los residuos de arginina con glioxal (R = H), metilglioxal (R = Me) y 3-desoxiglucosona , que surgen del metabolismo de dietas ricas en carbohidratos. Así modificadas, estas proteínas contribuyen a las complicaciones de la diabetes.

Los AGE afectan a casi todos los tipos de células y moléculas del cuerpo y se cree que son un factor del envejecimiento [6] y de algunas enfermedades crónicas relacionadas con la edad. [7] [8] [9] También se cree que desempeñan un papel causal en las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus . [10]

Los AGE surgen bajo ciertas condiciones patológicas, como el estrés oxidativo debido a la hiperglucemia en pacientes con diabetes. [11] Los AGE también desempeñan un papel como mediadores proinflamatorios en la diabetes gestacional . [12]

En el contexto de la enfermedad cardiovascular , los AGE pueden inducir la reticulación del colágeno , lo que puede causar rigidez vascular y atrapamiento de partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en las paredes de las arterias. Los AGE también pueden causar glicación de LDL, lo que puede promover su oxidación. [13] El LDL oxidado es uno de los principales factores en el desarrollo de la aterosclerosis. [14] Finalmente, los AGE pueden unirse a RAGE (receptor de productos finales de glicación avanzada) y causar estrés oxidativo, así como activación de vías inflamatorias en las células endoteliales vasculares. [13] [14]

En otras enfermedades

Los AGE han sido implicados en la enfermedad de Alzheimer, [15] enfermedades cardiovasculares, [16] y accidentes cerebrovasculares. [17] El mecanismo por el cual los AGE inducen daño es a través de un proceso llamado entrecruzamiento que causa daño intracelular y apoptosis. [18] Forman fotosensibilizadores en el cristalino, [19] lo que tiene implicaciones para el desarrollo de cataratas. [20] La función muscular reducida también está asociada con los AGE. [21]

Patología

Los AGE tienen una variedad de efectos patológicos , como: [22] [23]

Reactividad

Las proteínas suelen estar glucosiladas a través de sus residuos de lisina . [29] En los humanos, las histonas en el núcleo celular son más ricas en lisina y, por lo tanto, forman la proteína glucosilada N(6)-carboximetillisina (CML). [29]

Un receptor apodado RAGE, de receptor de productos finales de glicación avanzada , se encuentra en muchas células, incluidas las células endoteliales , el músculo liso y las células del sistema inmunológico [ ¿cuáles? ] de tejidos como el pulmón, el hígado y el riñón. [ se necesita aclaración ] [ ¿cuál? ] Este receptor, al unirse a los AGE, contribuye a las enfermedades inflamatorias crónicas relacionadas con la edad y la diabetes, como la aterosclerosis , el asma , la artritis , el infarto de miocardio , la nefropatía , la retinopatía , la periodontitis y la neuropatía . [30] La patogénesis de este proceso se basó en la activación del factor nuclear kappa B ( NF-κB ) después de la unión de AGE. [31] NF-κB controla varios genes que participan en la inflamación . [32] Los AGE se pueden detectar y cuantificar mediante métodos bioanalíticos e inmunológicos. [33]

Autorización

En el aclaramiento , o la velocidad a la que una sustancia se elimina o elimina del cuerpo, se ha descubierto que la proteólisis celular de los AGE (la descomposición de las proteínas) produce péptidos AGE y " aductos libres de AGE " (aductos de AGE unidos a un solo amino) . ácidos ). Estos últimos, tras ser liberados al plasma , pueden excretarse por la orina . [34]

1.  Pirámide renal • 2.  Arteria interlobulillar • 3.  Arteria renal • 4.  Vena renal 5.  Hilio renal • 6.  Pelvis renal • 7.  Uréter • 8.  Cáliz menor • 9.  Cápsula renal • 10.  Cápsula renal inferior • 11 Cápsula renal superior • 12.  Vena interlobular • 13.  Nefrona • 14.  Cáliz menor • 15.  Cáliz mayor • 16.  Papila renal • 17.  Columna renal . 

Sin embargo, la resistencia de las proteínas de la matriz extracelular a la proteólisis hace que sus productos finales de glicación avanzada sean menos propicios para ser eliminados. [34] Mientras que los aductos libres de AGE se liberan directamente en la orina, los péptidos AGE son endocitados por las células epiteliales del túbulo proximal y luego degradados por el sistema endolisosomal para producir aminoácidos AGE. Se cree que estos ácidos luego regresan al espacio interior o luz del riñón para su excreción . [22] Los aductos libres de AGE son la forma principal a través de la cual los AGE se excretan en la orina, mientras que los péptidos AGE se producen en menor medida [22] pero se acumulan en el plasma de pacientes con insuficiencia renal crónica. [34]

Las proteínas AGE de mayor tamaño, derivadas extracelularmente, no pueden atravesar la membrana basal del corpúsculo renal y primero deben degradarse en péptidos AGE y aductos libres de AGE. Los macrófagos periféricos [22] , así como las células endoteliales sinusoidales del hígado y las células de Kupffer [35] han sido implicados en este proceso, aunque se ha cuestionado la participación del hígado en la vida real. [36]

Células endoteliales

Las proteínas AGE grandes que no pueden ingresar a la cápsula de Bowman son capaces de unirse a receptores en las células endoteliales y mesangiales y a la matriz mesangial. [22] La activación de RAGE induce la producción de una variedad de citoquinas , incluido TNFβ , que media una inhibición de la metaloproteinasa y aumenta la producción de matriz mesangial, lo que lleva a glomeruloesclerosis [23] y disminuye la función renal en pacientes con niveles inusualmente altos de AGE.

Aunque son la única forma adecuada para la excreción urinaria, los productos de degradación de los AGE (es decir, péptidos y aductos libres) son más agresivos que las proteínas AGE de las que derivan y pueden perpetuar la patología relacionada en pacientes diabéticos, incluso después de que la hiperglucemia haya desaparecido . sido puesto bajo control. [22]

Algunos AGE tienen una capacidad oxidativa catalítica innata, mientras que la activación de la NAD(P)H oxidasa mediante la activación de RAGE y el daño a las proteínas mitocondriales que conducen a una disfunción mitocondrial también puede inducir estrés oxidativo. Un estudio in vitro de 2007 encontró que los AGE podrían aumentar significativamente la expresión del ARNm de TGF-β1, CTGF y Fn en células NRK-49F mediante la mejora del estrés oxidativo, y sugirió que la inhibición del estrés oxidativo podría ser la base del efecto del extracto de ginkgo biloba en la nefropatía diabética. . Los autores sugirieron que la terapia antioxidante podría ayudar a prevenir la acumulación de AGE y el daño inducido. [23] Al final, es necesaria una eliminación efectiva, y aquellos que sufren aumentos de AGE debido a una disfunción renal podrían requerir un trasplante de riñón. [22]

En los diabéticos que tienen una mayor producción de AGE, el daño renal reduce la posterior eliminación urinaria de AGE, formando un circuito de retroalimentación positiva que aumenta la tasa de daño. En un estudio de 1997, a sujetos diabéticos y sanos se les dio una única comida de clara de huevo (56 g de proteína), cocida con o sin 100 g de fructosa; hubo un aumento de más de 200 veces en la inmunorreactividad de los AGE de la comida con fructosa. [37]

Terapia potencial

Diagrama de una molécula de resveratrol.

Los AGE son objeto de investigaciones en curso. Existen tres enfoques terapéuticos: prevenir la formación de AGE, romper los enlaces cruzados una vez formados y prevenir sus efectos negativos.

Los compuestos que se ha descubierto que inhiben la formación de AGE en el laboratorio incluyen vitamina C , agmatina , benfotiamina , piridoxamina , ácido alfa lipoico , [38] [39] taurina , [40] pimagedina , [41] aspirina , [42] [43 ] carnosina , [44] metformina , [45] pioglitazona , [45] y pentoxifilina . [45] Se ha demostrado que la activación del receptor TRPA-1 por el ácido lipoico o el ácido podocárpico reduce los niveles de AGE al mejorar la desintoxicación del metilglioxal, un precursor importante de varios AGE. [38]

Estudios en ratas y ratones han encontrado que los fenoles naturales como el resveratrol y la curcumina pueden prevenir los efectos negativos de los AGE. [46] [47]

Los compuestos que se cree que rompen algunos enlaces cruzados de AGE existentes incluyen Alagebrium (y ALT-462, ALT-486 y ALT-946 relacionados) [48] y bromuro de N-fenacil tiazolio . [49] Un estudio in vitro muestra que el ácido rosmarínico supera el potencial de ruptura de AGE del ALT-711. [50]

Diagrama de una molécula de glucosapano.

Sin embargo, no se conoce ningún agente que pueda descomponer el AGE más común, el glucosapano , que parece entre 10 y 1.000 veces más común en el tejido humano que cualquier otro AGE entrecruzado. [51] [52]

Por otro lado, algunas sustancias químicas, como la aminoguanidina , podrían limitar la formación de AGE al reaccionar con la 3-desoxiglucosona . [30]

Ver también

Referencias

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