Se cree que la interacción entre RAGE y sus ligandos da como resultado la activación de genes proinflamatorios . [6] [7] Debido a un mayor nivel de ligandos de RAGE en la diabetes u otros trastornos crónicos, se plantea la hipótesis de que este receptor tiene un efecto causal en una variedad de enfermedades inflamatorias como las complicaciones diabéticas, la enfermedad de Alzheimer e incluso algunos tumores .
Se plantea la hipótesis de que las isoformas de la proteína RAGE, que carecen del dominio transmembrana y de señalización (comúnmente denominadas RAGE soluble o sRAGE), contrarrestan la acción perjudicial del receptor de longitud completa y se espera que proporcionen un medio para desarrollar una cura contra las enfermedades asociadas a RAGE.
Se cree que la transcripción primaria del gen humano RAGE ( pre-ARNm ) está empalmada de forma alternativa . Hasta ahora se han encontrado alrededor de 6 isoformas, incluido el receptor transmembrana de longitud completa, en diferentes tejidos, como pulmón, riñón, cerebro, etc. Cinco de estas 6 isoformas carecen del dominio transmembrana y, por lo tanto, se cree que son secretadas por las células. En general, estas isoformas se denominan sRAGE (RAGE soluble) o esRAGE ( RAGE secretor endógeno ). Una de las isoformas carece del dominio V y, por lo tanto, se cree que no puede unirse a los ligandos de RAGE.
Estructura
RAGE existe en el cuerpo en dos formas: una forma unida a la membrana conocida como mRAGE y una forma soluble, conocida como sRAGE. mRAGE tiene tres dominios y sRAGE solo tiene el dominio extracelular. sRAGE es el producto del empalme alternativo o el producto de la escisión proteolítica de mRAGE. [10]
El receptor completo consta de los siguientes dominios : el dominio citosólico, que es responsable de la transducción de señales, el dominio transmembrana que ancla el receptor en la membrana celular, el dominio variable que une los ligandos RAGE y dos dominios constantes. [ cita requerida ]
Ligandos
El RAGE puede unirse a varios ligandos y, por lo tanto, se lo conoce como receptor de reconocimiento de patrones. Los ligandos que hasta ahora se han encontrado que se unen al RAGE son:
RAGE se ha relacionado con varias enfermedades crónicas, que se cree que son resultado de daño vascular. Se plantea la hipótesis de que la patogénesis incluye la unión del ligando, tras lo cual RAGE señala la activación del factor nuclear kappa B ( NF-κB ). NF-κB controla varios genes involucrados en la inflamación . RAGE en sí es regulado positivamente por NF-κB. Dada una condición en la que hay una gran cantidad de un ligando RAGE presente (por ejemplo, AGE en diabetes o proteína amiloide-β en la enfermedad de Alzheimer ), esto establece un ciclo de retroalimentación positiva, que conduce a la inflamación crónica. Se cree que esta condición crónica altera la micro y macrovasculatura, lo que resulta en daño orgánico o incluso insuficiencia orgánica. [16] Sin embargo, mientras que RAGE se regula positivamente en condiciones inflamatorias, se regula negativamente en el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar . [10] Las enfermedades que se han relacionado con RAGE son: [ cita requerida ]
El RAGE se expresa en niveles más altos en el pulmón en comparación con otros tejidos, en particular en las células alveolares de tipo I , y se pierde en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), lo que indica que la expresión y regulación del RAGE en el sistema pulmonar difiere de la del sistema vascular. El bloqueo/supresión del RAGE resultó en una adhesión celular deteriorada y un aumento de la proliferación y migración celular [22]
vTv Therapeutics (anteriormente TransTech Pharma) patrocinó un ensayo clínico de fase 3 de su inhibidor de RAGE Azeliragon (TTP488) para la enfermedad de Alzheimer leve. [27] [28] Estos ensayos se detuvieron en 2018. [29]
Receptores AGE
Además de RAGE, existen otros receptores que se cree que se unen a los productos finales de la glicación avanzada. Sin embargo, estos receptores podrían desempeñar un papel en la eliminación de AGE en lugar de en la transducción de señales, como es el caso de RAGE. Otros receptores de AGE son:
LOX-1 (receptor 1 de lipoproteína de baja densidad oxidada similar a lectina)
CD36
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