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RAGE (receptor)

Esquema de la relación entre una inmunoglobulina y RAGE
Esquema del gen RAGE y sus productos

RAGE ( receptor para productos finales de glicación avanzada ) , también llamado AGER , es un receptor transmembrana de 35 kilodalton de la superfamilia de inmunoglobulinas que fue caracterizado por primera vez en 1992 por Neeper et al. [5] Su nombre proviene de su capacidad para unirse a productos finales de glicación avanzada ( AGE ), que incluyen principalmente glicoproteínas , cuyos glicanos han sido modificados de forma no enzimática a través de la reacción de Maillard . En vista de su función inflamatoria en la inmunidad innata y su capacidad para detectar una clase de ligandos a través de un motivo estructural común , a menudo se hace referencia a RAGE como un receptor de reconocimiento de patrones . RAGE también tiene al menos otro ligando agonista: la proteína B1 del grupo de alta movilidad ( HMGB1 ). HMGB1 es una proteína de unión al ADN intracelular importante en la remodelación de la cromatina que puede ser liberada por las células necróticas de forma pasiva y por la secreción activa de los macrófagos , las células asesinas naturales y las células dendríticas .

Se cree que la interacción entre RAGE y sus ligandos da como resultado la activación de genes proinflamatorios . [6] [7] Debido a un mayor nivel de ligandos de RAGE en la diabetes u otros trastornos crónicos, se plantea la hipótesis de que este receptor tiene un efecto causal en una variedad de enfermedades inflamatorias como las complicaciones diabéticas, la enfermedad de Alzheimer e incluso algunos tumores .

Se plantea la hipótesis de que las isoformas de la proteína RAGE, que carecen del dominio transmembrana y de señalización (comúnmente denominadas RAGE soluble o sRAGE), contrarrestan la acción perjudicial del receptor de longitud completa y se espera que proporcionen un medio para desarrollar una cura contra las enfermedades asociadas a RAGE.

Gen y polimorfismos

El gen RAGE se encuentra dentro del complejo mayor de histocompatibilidad ( región MHC de clase III ) en el cromosoma 6 y comprende 11 exones entrelazados por 10 intrones. La longitud total del gen es de aproximadamente 1400 pares de bases (pb) incluyendo la región promotora, que se superpone parcialmente con el gen PBX2 . [8] Se conocen alrededor de 30 polimorfismos , la mayoría de los cuales son polimorfismos de un solo nucleótido . [9]

ARN y empalme alternativo

Se cree que la transcripción primaria del gen humano RAGE ( pre-ARNm ) está empalmada de forma alternativa . Hasta ahora se han encontrado alrededor de 6 isoformas, incluido el receptor transmembrana de longitud completa, en diferentes tejidos, como pulmón, riñón, cerebro, etc. Cinco de estas 6 isoformas carecen del dominio transmembrana y, por lo tanto, se cree que son secretadas por las células. En general, estas isoformas se denominan sRAGE (RAGE soluble) o esRAGE ( RAGE secretor endógeno ). Una de las isoformas carece del dominio V y, por lo tanto, se cree que no puede unirse a los ligandos de RAGE.

Estructura

RAGE existe en el cuerpo en dos formas: una forma unida a la membrana conocida como mRAGE y una forma soluble, conocida como sRAGE. mRAGE tiene tres dominios y sRAGE solo tiene el dominio extracelular. sRAGE es el producto del empalme alternativo o el producto de la escisión proteolítica de mRAGE. [10]

El receptor completo consta de los siguientes dominios : el dominio citosólico, que es responsable de la transducción de señales, el dominio transmembrana que ancla el receptor en la membrana celular, el dominio variable que une los ligandos RAGE y dos dominios constantes. [ cita requerida ]

Ligandos

El RAGE puede unirse a varios ligandos y, por lo tanto, se lo conoce como receptor de reconocimiento de patrones. Los ligandos que hasta ahora se han encontrado que se unen al RAGE son:

RAGE y enfermedad

RAGE se ha relacionado con varias enfermedades crónicas, que se cree que son resultado de daño vascular. Se plantea la hipótesis de que la patogénesis incluye la unión del ligando, tras lo cual RAGE señala la activación del factor nuclear kappa B ( NF-κB ). NF-κB controla varios genes involucrados en la inflamación . RAGE en sí es regulado positivamente por NF-κB. Dada una condición en la que hay una gran cantidad de un ligando RAGE presente (por ejemplo, AGE en diabetes o proteína amiloide-β en la enfermedad de Alzheimer ), esto establece un ciclo de retroalimentación positiva, que conduce a la inflamación crónica. Se cree que esta condición crónica altera la micro y macrovasculatura, lo que resulta en daño orgánico o incluso insuficiencia orgánica. [16] Sin embargo, mientras que RAGE se regula positivamente en condiciones inflamatorias, se regula negativamente en el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar . [10] Las enfermedades que se han relacionado con RAGE son: [ cita requerida ]

El RAGE se expresa en niveles más altos en el pulmón en comparación con otros tejidos, en particular en las células alveolares de tipo I , y se pierde en la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), lo que indica que la expresión y regulación del RAGE en el sistema pulmonar difiere de la del sistema vascular. El bloqueo/supresión del RAGE resultó en una adhesión celular deteriorada y un aumento de la proliferación y migración celular [22]

Inhibidores

Se han descrito varios inhibidores o antagonistas de RAGE de moléculas pequeñas . [23] [24] [25] [26]

Azeliragón
vTv Therapeutics (anteriormente TransTech Pharma) patrocinó un ensayo clínico de fase 3 de su inhibidor de RAGE Azeliragon (TTP488) para la enfermedad de Alzheimer leve. [27] [28] Estos ensayos se detuvieron en 2018. [29]

Receptores AGE

Además de RAGE, existen otros receptores que se cree que se unen a los productos finales de la glicación avanzada. Sin embargo, estos receptores podrían desempeñar un papel en la eliminación de AGE en lugar de en la transducción de señales, como es el caso de RAGE. Otros receptores de AGE son:

Referencias

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Lectura adicional

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