Superfamilia grande y diversa de receptores de superficie celular
Los receptores carroñeros son una superfamilia grande y diversa de receptores de superficie celular . Sus propiedades fueron registradas por primera vez en 1970 por los Drs. Brown y Goldstein, siendo la propiedad definitoria la capacidad de unirse y eliminar lipoproteínas de baja densidad modificadas (LDL) . [1] Hoy en día se sabe que los receptores carroñeros están involucrados en una amplia gama de procesos, tales como: homeostasis, apoptosis, enfermedades inflamatorias y eliminación de patógenos. Los receptores carroñeros se encuentran principalmente en células mieloides y otras células que se unen a numerosos ligandos, principalmente moléculas huésped endógenas y modificadas junto con patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) , y los eliminan. [2] Las células de Kupffer en el hígado son particularmente ricas en receptores carroñeros, incluidos SR-A I, SR-A II y MARCO . [3]
Función
La superfamilia de receptores carroñeros se define por su capacidad de reconocer y unirse a una amplia gama de ligandos comunes . Estos ligandos incluyen: ligandos polianiónicos que incluyen lipoproteínas, células apoptóticas, ésteres de colesterol, fosfolípidos, proteoglicanos, ferritina y carbohidratos. [4] Este amplio rango de reconocimiento permite que los receptores carroñeros desempeñen un papel importante en la homeostasis y la lucha contra las enfermedades. Esto se logra mediante el reconocimiento de varios PAMP y DAMP , lo que conduce a la eliminación o eliminación de patógenos con el reconocimiento de PAMP y la eliminación de células apoptóticas, antígenos autorreactivos y los productos del estrés oxidativo con el reconocimiento de DAMP.
En las lesiones ateroscleróticas , los macrófagos que expresan receptores depuradores en su membrana plasmática absorben de forma agresiva las LDL oxidadas depositadas en la pared de los vasos sanguíneos y se transforman en células espumosas . Asimismo, secretan diversas citocinas inflamatorias y aceleran el desarrollo de la aterosclerosis.
Tipos
Esquema de la superfamilia de receptores depuradores. Se muestran las clases AJ con sus respectivos dominios. Todas las clases tienen un ortólogo de mamífero, con excepción de C.
Los receptores carroñeros son increíblemente diversos y, por lo tanto, están organizados en muchas clases diferentes, comenzando por la A y continuando hasta la L. [2] Esta organización se basa en sus propiedades estructurales. Debido a la diversidad y la investigación en curso sobre los receptores carroñeros, los receptores carecen de una nomenclatura aceptada y se han descrito con diferentes nombres. En 2014 se propuso una nueva nomenclatura [5] que ha sido utilizada por algunos investigadores, aunque no se le ha dado reconocimiento oficial. [6] [4]
Los miembros incluyen: Receptores depuradores tipo 1 (SR-A1), que es un trímero con un peso molecular de aproximadamente 220-250 kDa (el peso molecular de la proteína monomérica es de aproximadamente 80 kDa). Se une preferentemente a LDL modificada , ya sea acilada (acLDL) u oxidada (oxLDL). Otros ligandos incluyen: β-amiloide, proteínas de choque térmico, moléculas de superficie de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, virus de la hepatitis C.
SR-A1 se puede empalmar alternativamente para generar un truncamiento en el extremo C; está contenido dentro del retículo endoplasmático y, al igual que la versión no empalmada, tiene una fuerte afinidad por la unión del ligando polianiónico.
SCARA1 o MSR1 (SR-A1): además de en los macrófagos, se pueden encontrar en las células del músculo vascular liso y en los tejidos endoteliales ; el estrés oxidativo aumenta su presencia en el endotelio.
SCARA2 o MARCO (SR-A6): se encuentra únicamente en macrófagos del peritoneo, ganglios linfáticos, hígado y zonas específicas del bazo. Las bacterias y el lipopolisacárido producido por las bacterias estimulan su expresión; el SR-A6 es incapaz de conectarse con LDL modificada.
SCARA3, MSRL1 o APC7 (SR-A3): juega un papel importante en la protección contra las especies reactivas de oxígeno ( ROS ).
SCARA4 o COLEC12 (SR-A4): actúa como receptor para la detección, captación y destrucción de LDL modificada oxidativamente para las células endoteliales vasculares.
SCARA5 o TESR (SR-A5): ubicado en un conjunto diverso de tejidos, como pulmón, placenta, intestino, corazón y células epiteliales, tiene una alta afinidad por las bacterias pero no por las LDL modificadas.
Clase B
El CD36 y el receptor scavenger clase BI se identifican como genes que codifican receptores de LDL oxidados y se clasifican en el receptor scavenger B (SR-B). Ambas proteínas tienen dos dominios transmembrana con un bucle extracelular y se concentran en un microdominio específico de la membrana plasmática , las caveolas .
Los miembros incluyen:
SCARB1 o CD36L1 (SR-B1): puede interactuar no solo con LDL oxidada sino también con LDL normal y lipoproteínas de alta densidad ( HDL ), y juega un papel importante en su transporte a las células. Estudios recientes han indicado que es probable que SR-B1 sea el principal receptor involucrado en el metabolismo de HDL en ratones y humanos. [8] [9] Además de LDL y HDL, SR-B1 se une a virus y bacterias. SR-B1 se encuentra en hepatocitos, células esteroidogénicas, pared arterial y macrófagos. Las mutaciones en SR-B1 tienen un efecto negativo en la fertilidad y la respuesta inmune innata, y conducen a un aumento de la aterosclerosis.
SCARB3 o CD36 (SR-B2): se ha pensado que está implicado en la adhesión celular , el desarrollo de vasos sanguíneos, en la fagocitosis de células apoptóticas y en el metabolismo de ácidos grasos de cadena larga . Además, se ha demostrado que CD36 está muy involucrado en la migración y señalización de macrófagos, junto con la protección del huésped contra bacterias, hongos y parásitos de la malaria. En modelos experimentales de aterosclerosis en ratones, en los que se ha eliminado el gen de CD36, los ratones tienen un número muy reducido de lesiones ateroscleróticas. [10] CD36 se puede encontrar en muchas células diferentes, por ejemplo, células sensibles a la insulina, células hematopoyéticas como plaquetas, monocitos y macrófagos, células endoteliales y células epiteliales especializadas en la mama y el ojo.
Otro
Se han descubierto algunos receptores que pueden unirse a las LDL oxidadas.
La mucina es una sustancia viscosa que se encuentra de forma natural (como la que se encuentra en muchos nattō o quimbombó ) y que está compuesta por una proteína y polisacáridos unidos mediante enlaces covalentes. Un receptor depurador de clase C de Drosophila (dSR-C1) también tiene una estructura similar a la de la mucina .
El receptor 1 de LDL oxidada similar a lectina ( LOX-1 ) se aisló de una célula endotelial aórtica ; recientemente, se ha descubierto en macrófagos y células musculares lisas vasculares en vasos arteriales. La expresión de LOX-1 es inducida por estímulos inflamatorios, por lo que se cree que LOX-1 está involucrado en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas . [11]
Referencias
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