Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El receptor de macrófagos con estructura colagenosa (MARCO) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MARCO . [5] [6] [7] [8] MARCO es un receptor eliminador de clase A que se encuentra en subconjuntos particulares de macrófagos. [9] [10] [11] Los receptores carroñeros son receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que se encuentran más comúnmente en las células inmunitarias. [10] Su característica definitoria es que se unen a polianiones y formas modificadas de un tipo de colesterol llamado lipoproteína de baja densidad ( LDL ). [9] [10] MARCO es capaz de unirse y fagocitar estos ligandos y patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ), lo que lleva a la eliminación de patógenos y eventos de señalización celular que conducen a la inflamación. [11] [12] Como parte del sistema inmunológico innato, MARCO elimina o elimina patógenos, lo que conduce a respuestas inflamatorias. [12] El dominio del receptor eliminador rico en cisteína (SRCR) al final del lado extracelular de MARCO se une a ligandos para activar las respuestas inmunes posteriores. [12] La expresión de MARCO en macrófagos se ha asociado con el desarrollo de tumores y también con la enfermedad de Alzheimer , a través de respuestas disminuidas de las células cuando los ligandos se unen a MARCO. [13] [14]
Estructura
MARCO es una proteína transmembrana que tiene 5 dominios (ver figura). [10] El dominio dentro de la célula se llama dominio citoplasmático, así como dominio transmembrana. [10] Las regiones extracelulares de MARCO incluyen un dominio espaciador, un dominio colágeno y el dominio SRCR. El dominio SRCR es necesario para la unión de MARCO a ligandos, a través de dos residuos de arginina altamente conservados, denominados motivo RxR. [10] [12]
Otros miembros de los receptores carroñeros de clase A tienden a tener dominios helicoidales alfa, pero MARCO no los tiene. [9] El dominio SRCR C-terminal de MARCO afecta la capacidad del receptor para unirse y captar ligando, activar la señalización inflamatoria y adherirse a superficies. [12]
expresión celular
MARCO se expresa en un subconjunto de macrófagos residentes en tejidos normales, así como en monocitos, células dendríticas y células B circulantes. [10] [15] MARCO suele estar presente en los macrófagos de la zona marginal del bazo y en los ganglios linfáticos medulares, pero también se encuentra en el hígado. [13] Las células dendríticas aumentan la expresión de MARCO cuando se exponen a ciertos patógenos, lo que produce alteraciones en el citoesqueleto de las células dendríticas y un aumento de la fagocitosis. [9] [16] [10]
MARCO se expresa altamente por macrófagos y monocitos en el microambiente tumoral (TME), incluidos los macrófagos asociados a tumores (TAM) y las células supresoras monocíticas derivadas de mieloides (mMDSC). [17] [18] La expresión de MARCO se correlacionó (FDR < 0,01 y R > 0,2126212) con la expresión de genes asociados con TAM inmunosupresores, como CD68 , CD163 , MSR1 , IL4R , CHIA, TGFB1, IL10 e IL37 , mientras que no hubo correlación . Se observó con expresión de óxido nítrico sintasa inducible ( NOS2 ), que es expresada por macrófagos con un fenotipo antitumoral.
Funciones
fagocitosis
La función principal de los receptores carroñeros es regular la fagocitosis de patógenos, pero también participan en el reconocimiento célula-célula y en el inicio de respuestas inflamatorias. [11] [10] MARCO, al ser un PRR, es capaz de unirse a una amplia variedad de bacterias, lo que lo convierte en un receptor importante para activar una respuesta inmune contra las bacterias. [12] El LPS soluble y las bacterias enteras pueden unirse a MARCO, [19] así como a LDL acetilada (AcLDL), LDL oxidada (OxLDL), células B en la zona marginal del bazo y células apoptóticas . [9] [10] Por lo tanto, MARCO es capaz de reconocer y fagocitar patógenos y células apoptóticas, y opera independientemente de la opsonización . [12]
Regulación de la inflamación
MARCO no provoca directamente una respuesta inflamatoria, pero puede interactuar con los PAMP para promover la inflamación. [11] [12] Una forma en que MARCO hace esto es vinculando un patógeno a otros receptores de la célula, incluidos los PRR como TLR2 , [12] que luego conducen a la activación del factor de transcripción NF-κB , que regula la expresión de genes que codifican citocinas. [12] A través de la fagocitosis, MARCO también introduce patógenos en la célula, que son procesados por compartimentos intracelulares que contienen otros receptores de señalización como TLR3 , NOD2 y NALP3 . [11] Sin embargo, las células de cáncer de pulmón polarizan los macrófagos para expresar MARCO y adquirir un fenotipo inmunosupresor, mediante la liberación de IL37. [18] Los TAM que expresan MARCO bloquearon la activación de células T citotóxicas y células NK, inhibiendo su proliferación, producción de citoquinas y capacidad de destrucción de células tumorales. Además, los macrófagos MARCO + aumentaron la proliferación de células T reguladoras (Treg) y la producción de IL10 , y disminuyeron la actividad de las células T CD8+. [18] El bloqueo de MARCO o la eliminación de IL37 en líneas celulares de cáncer de pulmón repolarizó las TAM, lo que dio como resultado una actividad citolítica recuperada y efectos antitumorales de las células asesinas naturales (NK) y las células T, así como una reducción de las actividades de las células Treg. [18]
Asociación con enfermedades
enfermedad de alzheimer
Se cree que la actividad de MARCO sobre la microglía, los macrófagos del cerebro, se altera en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [11] [14] Una característica principal de la enfermedad de Alzheimer es la presencia de numerosas placas seniles en el cerebro que contienen péptidos beta amiloides (Aβ). [14] Inicialmente, la microglía elimina el Aβ, que se une a receptores como MARCO. [14] Sin embargo, durante el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, la capacidad de la microglía para eliminar Aβ disminuye, lo que resulta en una acumulación de Aβ, [14] que es neurotóxico. [14] MARCO también interactúa con el receptor 2 del péptido formilo (FPR2) para formar un complejo que hace que la microglía libere citoquinas inflamatorias, que también pueden causar daño a las neuronas. [14]
Cáncer
Se ha demostrado que los anticuerpos contra MARCO retardan el crecimiento y la metástasis en modelos de tumores de ratón singénicos, al reprogramar TAM de tipo inmunosupresor (M2) en macrófagos de tipo inflamatorio (M1). Este cambio implica cambios en el programa metabólico de los macrófagos y la activación de las células NK. [17] [20] Además, apuntar a MARCO en macrófagos humanos repolariza los TAM y restaura las capacidades citotóxicas y antitumorales de las células NK y T. [18] [20] Estos hallazgos indican que se podrían desarrollar estrategias dirigidas a los TAM que expresan MARCO para remodelar el microambiente tumoral inmunosupresor para la terapia del cáncer.
En tejidos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), los investigadores encontraron una asociación entre la expresión del ARNm de MARCO y los genes que regulan las vías de respuesta inmune, incluidos los TAM inmunosupresores, la infiltración de células T y las moléculas de puntos de control inmunológico. Se observó una mayor infiltración de tejidos tumorales por macrófagos en tumores que expresan PD-L1 ; Los macrófagos dentro de los nidos de células tumorales coexpresaron MARCO y PD-L1. Por lo tanto, MARCO es un objetivo de estrategias inmunoterapéuticas para inhibir los TAM en el NSCLC, posiblemente en combinación con inhibidores de puntos de control inmunológico . [21]
En pacientes con carcinoma de células renales o cáncer colorrectal , aquellos con tumores que expresaban niveles bajos de MARCO tuvieron tiempos de supervivencia más largos que los pacientes cuyos tumores expresaban niveles altos de MARCO. Además, se observan niveles elevados de MARCO en pacientes con melanoma refractario a la terapia con inhibidores de puntos de control y en pacientes con tumores sólidos refractarios a la quimioterapia. [22]
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