La pimagedina , también conocida como aminoguanidina , es un fármaco en investigación para el tratamiento de la nefropatía diabética que ya no se encuentra en desarrollo como fármaco. [1] La pimagedina funciona como un inhibidor de la diaminooxidasa y la óxido nítrico sintasa . Actúa para reducir los niveles de productos finales de glicación avanzada (AGE) a través de la interacción con 3-desoxiglucosona , glioxal , metilglioxal y dicarbonilos relacionados. Estas especies reactivas se convierten en heterociclos menos reactivos mediante esta reacción de condensación.
La pimagedina estaba en desarrollo como fármaco para enfermedades renales por la compañía farmacéutica Alteon (ahora conocida como Synvista Therapeutics Inc.) que fue fundada en 1986. [2] En 1987, Alteon adquirió una licencia de propiedad intelectual relacionada con la inhibición de AGE de la Universidad Rockefeller. [3] En 1989, Alteon y Marion Merrell Dow Inc (MMD) entraron en un programa de desarrollo conjunto para pimagedina. [4] En 1992, Alteon obtuvo la licencia de una patente de la Universidad Rockefeller relacionada con el uso de pimagedina para inhibir la formación de AGE. [3] En 1995, Hoechst AG (ahora Sanofi-Aventis) adquirió MMD y posteriormente rescindió su acuerdo con Alteon, lo que llevó a Alteon a detener los ensayos clínicos, lo que causó cierta controversia. [4] En 1997, Alteon y Genentech anunciaron una colaboración según la cual Genentech financiaría el desarrollo de pimagedina y tendría los derechos para vender el fármaco si se aprobaba. [5]
En marzo de 1998, Alteon anunció que se le había recomendado que suspendiera su ensayo de fase III de pimagedina en pacientes con diabetes no dependientes de insulina (tipo II) con nefropatía manifiesta, después de que el comité de monitoreo de seguridad externo del ensayo encontrara un mayor riesgo de efectos secundarios en el grupo de tratamiento. [6] En noviembre de 1998, Alteon anunció que su ensayo de fase III para pimagedina como tratamiento para la enfermedad renal en etapa terminal no había logrado demostrar eficacia, lo que llevó a Carl Gordon, un importante analista de biotecnología, a decir: "Parece que la pimagedina probablemente haya terminado". [7] En febrero de 1999, Genentech finalizó su colaboración con Alteon para desarrollar pimagedina. [8] En abril de 1999, Alteon anunció que dejaría de desarrollar pimagedina como tratamiento para la enfermedad renal en etapa terminal, pero podría considerar continuar el desarrollo en pacientes diabéticos tipo 1 con nefropatía manifiesta o enfermedad renal progresiva. [9] Los informes anuales de Alteon de 2000, 2001 y 2002 indicaron que no estaba realizando ningún ensayo clínico sobre pimagedina, pero que estaba buscando socios para el desarrollo conjunto. [10] [11] [12] Los informes anuales de Alteon de 2003 y posteriores no mencionaron que Alteon estuviera buscando socios para pimagedina, [13] lo que indicaba que los esfuerzos para interesar a otras empresas e inversores habían fracasado y que los esfuerzos comerciales para desarrollar pimagedina como fármaco habían terminado. [ cita requerida ]
La síntesis industrial utiliza la reacción entre cianamida e hidrazina en solución acuosa. [14]
El compuesto también se puede obtener a partir de la reducción de nitroguanidina con zinc en ácido acético . [15]
La aminoguanidina es un sólido incoloro soluble en agua y etanol. Es básica y produce sales cuando reacciona con ácidos orgánicos. Como se ha establecido en numerosos estudios cristalográficos , la protonación de la aminoguanidina se produce en el nitrógeno imino. [16] Con el ácido fórmico, se produce la condensación, lo que lleva a la ciclización para dar 3-amino-1,2,4-triazol . [14]
El compuesto reacciona con ácido nitroso en medio ácido para dar 5-aminotetrazol a través del intermediario guanilazida. [14] A pH neutro, la reacción conduce a tetrazeno . [17] La diazotización en ácido acético produce 1,3-di-(tetrazolil)-triazeno. [14]
