La regeneración hepática es el proceso por el cual el hígado es capaz de reemplazar el tejido hepático dañado o perdido. El hígado es el único órgano visceral con capacidad de regenerarse. [1] [2] El hígado puede regenerarse después de una hepatectomía parcial o una lesión debido a agentes hepatotóxicos como ciertos medicamentos, toxinas o productos químicos. [3] Solo se requiere el 51% de la masa hepática original para que el órgano se regenere de nuevo a su tamaño completo. [2] [4] El fenómeno de la regeneración hepática se observa en todos los vertebrados , desde los humanos hasta los peces. [5] El hígado logra restaurar cualquier masa perdida y ajustar su tamaño al del organismo, al mismo tiempo que proporciona un soporte completo para la homeostasis corporal durante todo el proceso regenerativo. [5] El proceso de regeneración en los mamíferos es principalmente un crecimiento compensatorio o hiperplasia porque si bien la masa perdida del hígado se reemplaza, no recupera su forma original. [6] Durante la hiperplasia compensatoria, el tejido hepático restante se hace más grande para que el órgano pueda seguir funcionando. En especies inferiores, como los peces, el hígado puede recuperar tanto su tamaño como su masa originales. [7]
El hígado es capaz de regenerarse después de una hepatectomía parcial y de daños causados por hepatotoxinas o infecciones.
La regeneración hepática después de una hepatectomía parcial es un fenómeno muy complejo y bien coordinado. [5] Involucra a todos los tipos de células hepáticas maduras. [5] El proceso incluye factores de crecimiento involucrados en cascadas de señalización , citocinas , remodelación de la matriz y varias reacciones de retroalimentación de estimulación e inhibición de señales relacionadas con el crecimiento. [5]
La regeneración hepática después de una hepatectomía parcial ocurre en tres fases que incluyen (a) fase de iniciación o preparación, (b) fase de proliferación y (c) fase de terminación. [8] La fase de preparación ocurre dentro de las 5 horas posteriores a la hepatectomía e implica la activación y sobreexpresión de múltiples genes específicos para preparar las células hepáticas ( hepatocitos ) para la replicación. Los mecanismos reguladores preparan a los hepatocitos para ingresar al ciclo celular. La fase de proliferación implica la activación de varios factores de crecimiento, incluidos dos factores que desempeñan un papel importante en la regeneración hepática, EGFR ( receptor del factor de crecimiento epidérmico ) y c-Met. Durante esta fase, los hepatocitos experimentan una serie de ciclos de división celular y expansión. [8] La fase de terminación está coordinada por TGF-β (factor de crecimiento transformante beta) que es responsable de detener el proceso regenerativo y prevenir el sobrecrecimiento del hígado. [8] [9]
Durante los primeros 5 minutos después de la hepatectomía parcial, los cambios hemodinámicos en el hígado elevan la presión arterial portal, lo que provoca un flujo sanguíneo turbulento y estrés mecánico en las células endoteliales . [8] El estrés mecánico hace que las células epiteliales expresen una mayor actividad del activador del plasminógeno uroquinasa (uPA). [8] El aumento de la actividad de uPA inicia la conversión de plasminógeno en plasmina , que descompone el fibrinógeno en productos de degradación del fibrinógeno (FDP). [8] La plasmina también causa la transformación de las prometaloproteinasas de matriz (pro-MMP) en metaloproteinasas de matriz activas (MMP). [8] Tanto la plasmina como las MMP son responsables de la remodelación de la matriz y el recambio de muchas proteínas en la matriz extracelular (ECM). [8] La remodelación de la ECM inicia impulsos de señalización a través de la integrina y conduce a la liberación de factores de crecimiento locales. [8] La cascada comienza con la activación coordinada por uPA de un factor de crecimiento hepático inactivo (HGF) que está unido a la matriz extracelular. [8] Entre 30 minutos y 1 hora después de la hepatectomía parcial, el HGF activo se excreta local y sistemáticamente y activa el receptor del factor de crecimiento hepático (HGFR o cMet). [8] Al mismo tiempo, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), producido por las glándulas de Brunner duodenales y liberado a la circulación portal , estimula el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). [8]
La fase de preparación de la regeneración hepática después de una hepatectomía parcial ocurre fuera de los hepatocitos en la matriz extracelular y prepara al hígado para la regeneración y la proliferación de hepatocitos. [5] Durante la fase de proliferación de la regeneración hepática, hay una comunicación entre la β-catenina , la vía de señalización Notch y dos factores de crecimiento, EGF y HGF . [9] La β-catenina desempeña un papel de apoyo en la regeneración hepática. [8] La señalización Wnt /β-catenina es un importante coordinador de la regeneración hepática que comienza a funcionar entre 1 y 3 horas después de la hepatectomía parcial. [8] La β-catenina exhibe una rápida translocación nuclear en el modelo de hepatectomía parcial de regeneración hepática en ratas. [10] La vía Notch es una de las primeras vías que se activa entre 15 y 30 minutos después de la hepatectomía parcial. [8] La vía de señalización de Notch depende generalmente de dos proteínas principales conocidas como receptor NOTCH-1 y JAGGED-1 (ligando de NOTCH-1), que se regulan de forma marcada entre 1 y 5 días después de una hepatectomía parcial. [8] Existe una comunicación entre la β-catenina (dentro del hepatocito) y los factores de crecimiento EGFR y HGFR o c-Met (fuera del hepatocito). [9] La presencia de estas dos proteínas aumenta la respuesta regenerativa porque el HGF y el EGFR actúan como mitógenos directos que inducen una fuerte respuesta mitogénica de los hepatocitos proliferantes. [5]
Una vez finalizado el proceso de regeneración hepática, el TGF-β pone fin a la fase de proliferación induciendo la apoptosis . [9] El TGF-β es el factor antiproliferativo más importante que detiene el proceso de regeneración hepática. [8] El TGF-β inhibe la proliferación de los hepatocitos reprimiendo la actividad del HGF y de la uroquinasa. [5] Este proceso es capaz de devolver a los hepatocitos a su estado de reposo. [5]
A veces, los hepatocitos no tienen la capacidad de proliferar y puede tener lugar una forma alternativa de regeneración para reconstruir el hígado. [5] Cuando los hepatocitos o las células biliares no pueden regenerarse o están bloqueadas para ello, estos tipos de células pueden funcionar como células madre facultativas entre sí. [5] [11] Cuando los hepatocitos no pueden proliferar, las células epiteliales biliares son capaces de convertirse en hepatocitos. [5] También puede ocurrir lo contrario, y los hepatocitos se convierten en células biliares cuando las células biliares no pueden proliferar. [5] Las células madre facultativas tienen una función diaria en el cuerpo, pero también pueden funcionar como células madre para otros tipos de células cuando esas células están dañadas. [11] Estos dos tipos de células pueden reparar el tejido hepático incluso cuando falla el mecanismo normal de regeneración hepática. [11]
En pacientes por lo demás sanos, el hígado es capaz de regenerar hasta la mitad de su masa en 30 días. [12] Si los pacientes tienen problemas hepáticos subyacentes, la regeneración puede detenerse antes de que el hígado se regenere por completo o el hígado puede comenzar a cicatrizar. [12] La cicatrización del hígado es muy peligrosa y puede conducir a complicaciones más graves y enfermedad hepática crónica . [12] Las complicaciones aumentan cuando la causa inicial del daño hepático todavía está presente. [12] El daño hepático puede ser causado por virus , alcohol , medicamentos y otras hepatotoxinas . [12] El acetaminofeno , que se encuentra en muchos medicamentos recetados y de venta libre, es el fármaco más común que puede causar daño hepático si se toma en dosis altas o junto con alcohol. [12] Muchos pacientes con trasplante de hígado requieren el trasplante debido a una sobredosis de acetaminofeno. [12]
Existen múltiples causas de enfermedades hepáticas, incluyendo infecciones , enfermedades autoinmunes y genéticas , cánceres , abuso de alcohol , acumulación de grasa en el hígado ( enfermedad del hígado graso no alcohólico ), medicamentos recetados y compuestos herbales. [13] [14] [15] Los factores de riesgo que aumentan la probabilidad de desarrollar enfermedades hepáticas incluyen obesidad , diabetes tipo 2 , tatuajes o perforaciones corporales , uso de drogas intravenosas , exposición a fluidos corporales de otra persona, relaciones sexuales sin protección y exposición a químicos y toxinas. Ejemplos de diferentes enfermedades hepáticas incluyen: hepatitis viral A , B y C , enfermedades autoinmunes como colangitis biliar primaria (CBP) y colangitis esclerosante primaria (CSP) , tumores benignos ( adenoma , hemangioma ), neoplasias malignas ( cáncer de hígado , cáncer de conducto biliar ), trastornos genéticos ( hemocromatosis , enfermedad de Wilson , hiperoxaluria ).
El hígado es un órgano crítico que es responsable de muchas funciones homeostáticas diferentes que ayudan a apoyar el metabolismo , la inmunidad , la digestión , la desintoxicación y el almacenamiento de carbohidratos y vitaminas. [16] [17] La función de desintoxicación del hígado expone al órgano a muchos químicos, que pueden inducir daño y muerte de los hepatocitos. El hígado puede regenerar rápidamente su tejido dañado, previniendo la insuficiencia hepática . Sin embargo, la velocidad de la regeneración del hígado depende de si la interleucina 6 (IL 6) está sobreexpresada. [18] La IL 6 es un componente crítico en la preparación de los hepatocitos para la proliferación y tiene el papel crucial en el inicio de la respuesta de fase aguda en los hepatocitos. [5] La IL 6 es responsable de un aumento rápido en la producción por parte de los hepatocitos de muchas proteínas, que ayudan a controlar la inflamación aguda o crónica . [5] La IL 6 es producida por macrófagos hepáticos , sin embargo, estudios previos han demostrado que es producida por líneas celulares de hepatoma , lo que sugiere que también puede ser producida por los propios hepatocitos. [5] La IL 6 se une a su receptor, un complejo de subunidades gp80 y gp130 , en los hepatocitos. [5] La activación de la subunidad gp130 produce actividad de la tirosina quinasa que fosforila un transductor de señales y activador de la transcripción ( STAT 3 ) y una proteína quinasa regulada por señales extracelulares 1 y 2 ( ERK1 /2), lo que provoca la expresión de múltiples genes diana importantes para la proliferación de hepatocitos, como la ciclina D1 . [5] Se ha informado de que los ratones deficientes en IL 6 tienen una regeneración hepática deficiente, sin embargo, otros estudios han demostrado que la regeneración hepática en estos ratones es esencialmente normal, aunque hay una activación reducida de STAT 3. [5] Los ratones que sobreexpresan tanto IL 6 como su receptor soluble tienen zonas de hiperplasia periportal de hepatocitos . [5] La IL 6 no es un mitógeno directo de los hepatocitos. [5] La IL 6 es probablemente un factor que contribuye a optimizar los procesos de la etapa temprana de la regeneración hepática, pero no debe considerarse como el iniciador del proceso. [5]
Detectar la causa y el grado de daño hepático es fundamental para tratar las enfermedades hepáticas. Parte del proceso de diagnóstico es obtener el historial de abuso de drogas y alcohol , infecciones virales pasadas o cualquier condición genética que pueda presentarse en los miembros de la familia y que pueda contribuir al daño hepático. Otras partes del proceso de diagnóstico incluyen análisis de sangre , imágenes del hígado y una muestra de tejido o biopsia de hígado . [19] Los análisis de sangre brindan información sobre la función hepática y la etiología viral o genética de las enfermedades hepáticas al verificar las enzimas hepáticas , los antígenos y anticuerpos virales o las pruebas genéticas. Los estudios de imágenes revelan la condición física del hígado e incluyen ecografías , tomografías computarizadas y resonancias magnéticas . Finalmente, se puede obtener una muestra de tejido del hígado realizando una biopsia de hígado. Luego, el tejido hepático muestreado se estudia bajo un microscopio para detectar la causa y el grado de daño hepático.
El tratamiento de las enfermedades hepáticas varía según la etiología y el grado de daño hepático. El tratamiento de algunas enfermedades hepáticas puede comenzar con la eliminación de hepatotoxinas como el alcohol o el paracetamol mediante modificaciones simples del estilo de vida; la reducción del consumo de alcohol , la ingesta de paracetamol o la pérdida de peso podrían ser el paso inicial del proceso de tratamiento. Las enfermedades hepáticas más complicadas, incluido el cáncer de hígado, pueden requerir procedimientos más avanzados o invasivos, como la ablación o la embolización . La forma más complicada de tratamiento de las enfermedades hepáticas en etapa terminal es el trasplante de hígado .