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Lisil oxidasa

La lisil oxidasa ( LOX ), también conocida como proteína-lisina 6-oxidasa , es una enzima que, en humanos, está codificada por el gen LOX . [5] [6] Cataliza la conversión de residuos de lisina en su derivado aldehído alisina . [7] La ​​alisina forma enlaces cruzados en proteínas de la matriz extracelular . La inhibición de la lisil oxidasa puede causar osteolatirismo , pero, al mismo tiempo, su regulación positiva por las células tumorales puede promover la metástasis del tumor existente, haciendo que se vuelva maligno y canceroso .

Estructura

En la especie de levadura Pichia pastoris , la lisil oxidasa constituye una estructura homodímera . Cada monómero consta de un sitio activo que incluye un átomo de Cu(II), coordinado por tres residuos de histidina , así como 2,4,5-trihidroxifenilalanina quinona (TPQ), un cofactor crucial . [8]

En los seres humanos, el gen LOX se encuentra en el cromosoma 5 q23.3-31.2. La secuencia de ADN codifica un polipéptido de 417 aminoácidos, cuyos primeros 21 residuos constituyen un péptido señal, [6] con un peso de aproximadamente 32 kDa. [9] El extremo carboxiterminal contiene el ion cobre (II) activo, residuos de lisina, tirosina y cisteína que componen el sitio catalíticamente activo. [10] La estructura tridimensional de la lisil oxidasa humana aún no se ha resuelto. [11]

Mecanismo

Oxidación catalizada por lisil oxidasa de un residuo de lisina a un residuo de alisina.

La lisiloxidasa es el carbono terminal de la cadena lateral del residuo de lisilo . [9] La enzima pertenece a la categoría de las amina oxidasas de cobre que contienen quinona . La reacción requiere el cofactor lisil tirosilquinona (LTQ). El cofactor LTQ es único entre las quinonas porque contiene un sustituyente 1,2-benzoquinona . Además, tiene carga neutra a pH fisiológico. [12] [13] La ε-amina se condensa con LTQ para dar la base de Schiff a través de la reacción con LTQ. La eliminación limitante de la velocidad de un protón ε produce una imina. La hidrólisis posterior de la imina conduce a la liberación del residuo de alisina. El oxígeno molecular y el ion cobre se utilizan para reoxidar el cofactor, produciendo peróxido de hidrógeno como producto secundario. [14]

Mecanismo de oxidación de la cadena lateral de residuos de lisina por acción de LTQ. La lisil oxidasa participa en la regeneración de la quinona.

Función biológica

La lisil oxidasa es una enzima extracelular dependiente del cobre que cataliza la formación de aldehídos a partir de residuos de lisina en los precursores de colágeno y elastina . [15] [16] Estos aldehídos reaccionan con residuos de lisina no modificados, lo que da como resultado la reticulación del colágeno y la elastina, lo cual es esencial para la estabilización de las fibrillas de colágeno y para la integridad y elasticidad de la elastina madura. [5]

Se forman enlaces cruzados complejos en el colágeno ( piridinolinas derivadas de tres residuos de lisina) y en la elastina ( desmosinas derivadas de cuatro residuos de lisina) que difieren en su estructura. [17]

La importancia de la reticulación derivada de la lisil oxidasa se estableció a partir de estudios en animales en los que la lisil oxidasa se inhibió ya sea por deficiencia nutricional de cobre o por suplementación de dietas con β-aminopropionitrilo (BAPN), un inhibidor de la lisil oxidasa. [18] Esto resultó en latirismo , caracterizado por una formación y fuerza ósea deficientes, piel hiperextensible, ligamentos débiles y mayor incidencia de aneurismas aórticos . Estas anomalías se correlacionaron bien con una disminución de la reticulación del colágeno y la elastina. [19]

Desde el punto de vista del desarrollo, la actividad reducida de la lisil oxidasa se ha relacionado con la enfermedad de Menkes y el síndrome del cuerno occipital , dos trastornos recesivos ligados al cromosoma X que se caracterizan por una mutación en un gen que codifica una proteína implicada en el transporte de cobre. Por lo tanto, la LOX no solo es crucial para el desarrollo cardiovascular, sino que también desempeña un papel importante en el desarrollo del tejido conectivo y también puede ser importante en la función neurológica. [20]

La lisil oxidasa también ha demostrado ser crucial para el desarrollo del sistema respiratorio y la piel, ya que el colágeno y la elastina representan el 50-60% de la composición del pulmón y el 75% de la piel. En modelos nulos homocigotos de Lox ( Lox -/- ), la actividad de LOX se redujo hasta en un 80% y el fenotipo de los pulmones se asemeja al de los pacientes con enfisema y vías respiratorias distales dilatadas. [20]

La lisil oxidasa desempeña un papel crucial en la etapa de compromiso de la formación de adipocitos , o células grasas, a partir de células madre pluripotentes durante el desarrollo. Su ausencia puede provocar defectos en la superfamilia de proteínas del factor de crecimiento transformante beta , que controla el crecimiento y la diferenciación celular . [21]

Importancia clínica

La expresión de LOX está regulada por factores inducibles por hipoxia (HIF) y, por lo tanto, la expresión de LOX suele estar aumentada en tumores hipóxicos de mama y cabeza y cuello. Los pacientes con tumores con alta expresión de LOX tienen una supervivencia general baja. [ cita requerida ]

De hecho, investigaciones recientes han demostrado que la sobreexpresión de LOX es crucial para promover el crecimiento tumoral y la metástasis en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama, [22] el cáncer de pulmón de células no pequeñas, [23] y el cáncer colorrectal. [24]

También se detectó la expresión de LOX en megacariocitos, o células de la médula ósea responsables de la producción de plaquetas. Los datos derivados de un modelo murino de mielofibrosis implicaron a LOX en la fibrosis de la médula ósea.

En un modelo de cáncer de mama en roedores, una pequeña molécula o un anticuerpo inhibidor de la LOX eliminaron la metástasis. [25] La LOX secretada por células tumorales de mama hipóxicas reticula el colágeno en la membrana basal y es esencial para el reclutamiento de células mieloides CD11b+ . Las células CD11b+ a su vez se adhieren al colágeno reticulado y producen metaloproteinasa de matriz-2 , que escinde el colágeno, lo que mejora la invasión de células tumorales metastásicas. Por el contrario, la inhibición de la LOX previene el reclutamiento de células CD11b+ y el crecimiento metastásico. [26]

En las células que carecen de receptores TGF-β, una deficiencia que es característica del cáncer de pulmón , la lisil oxidasa se encuentra en altas concentraciones. La inmunotinción de LOX ha revelado que la alta expresión de LOX está asociada con un alto grado de invasión de carcinoma en muestras obtenidas de adenocarcinomas de pulmón extirpados quirúrgicamente . Además, la expresión de LOX es un indicador de supervivencia a 5 años en pacientes, con un 71% de posibilidades de supervivencia para pacientes con niveles bajos de LOX, en comparación con el 43% para pacientes con niveles altos de LOX. Por lo tanto, la regulación positiva de la lisil oxidasa es un predictor de mal pronóstico en pacientes con adenocarcinoma en etapa temprana. [27]

La lisil oxidasa se ha relacionado recientemente con la angiogénesis tumoral o la formación de vasos sanguíneos , tanto in vivo como in vitro . Se ha demostrado que la LOX derivada de tumores subcutáneos aumenta la expresión y secreción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que luego promueve la angiogénesis por fosforilación de la proteína quinasa B , o Akt, a través del receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGFRB ). Los niveles altos de LOX se asociaron con una alta densidad de vasos sanguíneos en muestras de pacientes. Los inhibidores de LOX clínicamente relevantes pueden ayudar a retardar la progresión del cáncer al regular negativamente los factores de crecimiento cruciales que promueven la progresión del tumor sólido. [28]

Por lo tanto, los inhibidores de la enzima LOX pueden ser útiles para prevenir la angiogénesis, la progresión tumoral y la metástasis, así como para tratar otras enfermedades fibróticas que implican la remodelación de la matriz extracelular , incluidas las enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares. [29]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000113083 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000024529 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: LOX lisil oxidasa".
  6. ^ ab Hämäläinen ER, Jones TA, Sheer D, Taskinen K, Pihlajaniemi T, Kivirikko KI (noviembre de 1991). "Clonación molecular de la lisiloxidasa humana y asignación del gen al cromosoma 5q23.3-31.2". Genómica . 11 (3): 508–16. doi :10.1016/0888-7543(91)90057-L. PMID  1685472.
  7. ^ Requena JR, Levine RL, Stadtman ER (2003). "Avances recientes en el análisis de proteínas oxidadas". Amino Acids . 25 (3–4): 221–226. doi :10.1007/s00726-003-0012-1. PMID  14661085. S2CID  28837698.
  8. ^ Duff AP, Cohen AE, Ellis PJ, Kuchar JA, Langley DB, Shepard EM, Dooley DM, Freeman HC, Guss JM (diciembre de 2003). "La estructura cristalina de la lisiloxidasa de Pichia pastoris". Bioquímica . 42 (51): 15148–57. doi :10.1021/bi035338v. PMID  14690425.
  9. ^ ab Gacheru SN, Trackman PC, Shah MA, O'Gara CY, Spacciapoli P, Greenaway FT, Kagan HM (noviembre de 1990). "Propiedades estructurales y catalíticas del cobre en la lisiloxidasa". The Journal of Biological Chemistry . 265 (31): 19022–7. doi :10.1016/0162-0134(89)84532-5. PMID  1977746.
  10. ^ Thomassin L, Werneck CC, Broekelmann TJ, Gleyzal C, Hornstra IK, Mecham RP, Sommer P (diciembre de 2005). "Las proregiones de la lisil oxidasa y de la lisil oxidasa similar 1 son necesarias para la deposición sobre fibras elásticas". The Journal of Biological Chemistry . 280 (52): 42848–55. doi : 10.1074/jbc.M506832200 . PMID  16251195.
  11. ^ Kagan HM, Li W (marzo de 2003). "Lisil oxidasa: propiedades, especificidad y funciones biológicas dentro y fuera de la célula". Journal of Cellular Biochemistry . 88 (4): 660–72. doi :10.1002/jcb.10413. PMID  12577300. S2CID  23651213.
  12. ^ Wang SX, Nakamura N, Mure M, Klinman JP, Sanders-Loehr J (noviembre de 1997). "Caracterización del cofactor nativo de tirosilquinona de lisina en la lisiloxidasa mediante espectroscopia Raman". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(46): 28841–4. doi : 10.1074/jbc.272.46.28841 . PMID  9360949.
  13. ^ Bedell-Hogan D, Trackman P, Abrams W, Rosenbloom J, Kagan H (mayo de 1993). "Oxidación, reticulación e insolubilización de tropoelastina recombinante por lisil oxidasa purificada". The Journal of Biological Chemistry . 268 (14): 10345–50. doi : 10.1016/S0021-9258(18)82207-4 . PMID  8098038.
  14. ^ Akagawa M, Suyama K (febrero de 2001). "Caracterización de un compuesto modelo para el cofactor lisina tirosilquinona de la lisil oxidasa". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 281 (1): 193–9. doi :10.1006/bbrc.2001.4315. PMID  11178979.
  15. ^ Alberts, Bruce (2002). Biología molecular de la célula . Nueva York: Garland Science. pág. 1099. ISBN. 978-0-8153-3218-3.
  16. ^ Csiszar K (2001). Lisiloxidasas: una nueva familia multifuncional de aminaoxidasas . Progreso en la investigación de ácidos nucleicos y biología molecular. Vol. 70. págs. 1–32. doi :10.1016/S0079-6603(01)70012-8. ISBN 9780125400701. Número de identificación personal  11642359.
  17. ^ Siegel RC, Fu JC, Uto N, Horiuchi K, Fujimoto D (octubre de 1982). "Enlace cruzado de colágeno: síntesis de piridinolina dependiente de la lisil oxidasa in vitro: confirmación de que la piridinolina se deriva del colágeno". Biochemical and Biophysical Research Communications . 108 (4): 1546–50. doi :10.1016/S0006-291X(82)80083-1. PMID  6129847.
  18. ^ Dawson DA, Rinaldi AC, Pöch G (agosto de 2002). "Evaluación bioquímica y toxicológica de la reactividad del agente-cofactor como mecanismo de acción para el osteolatirismo". Toxicología . 177 (2–3): 267–84. doi :10.1016/S0300-483X(02)00233-0. PMID  12135629.
  19. ^ Wilmarth KR, Froines JR (noviembre de 1992). "Inhibición in vitro e in vivo de la lisiloxidasa por aminopropionitrilos". Revista de toxicología y salud ambiental . 37 (3): 411–23. Bibcode :1992JTEHA..37..411W. doi :10.1080/15287399209531680. PMID  1359158.
  20. ^ ab Mäki JM, Sormunen R, Lippo S, Kaarteenaho-Wiik R, Soininen R, Myllyharju J (octubre de 2005). "La lisiloxidasa es esencial para el desarrollo y el funcionamiento normales del sistema respiratorio y para la integridad de las fibras elásticas y de colágeno en varios tejidos". The American Journal of Pathology . 167 (4): 927–36. doi :10.1016/S0002-9440(10)61183-2. PMC 1603668 . PMID  16192629. 
  21. ^ Huang HY, Chen SZ, Zhang WT, Wang SS, Liu Y, Li X, Sun X, Li YM, Wen B, Lei QY, Tang QQ (mayo de 2013). "La inducción de una respuesta similar a la transición epitelial-mesenquimal (EMT) por parte de BMP4 a través de la regulación positiva de la lisil oxidasa es necesaria para el compromiso del linaje de los adipocitos". Investigación de células madre . 10 (3): 278–287. doi :10.1016/j.scr.2012.12.005. PMID  23395997.
  22. ^ El-Haibi CP, Bell GW, Zhang J, Collmann AY, Wood D, Scherber CM, Csizmadia E, Mariani O, Zhu C, Campagne A, Toner M, Bhatia SN, Irimia D, Vincent-Salomon A, Karnoub AE (octubre de 2012). "Función crítica de la lisil oxidasa en el cáncer de mama provocado por células madre mesenquimales". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (43): 17460–5. Bibcode :2012PNAS..10917460E. doi : 10.1073/pnas.1206653109 . PMC 3491529 . PMID  23033492. 
  23. ^ Shi W, Yang B, Li X, Sun S, Wang L, Jiao S (diciembre de 2012). "El efecto del polimorfismo de la lisiloxidasa en la susceptibilidad y el pronóstico del cáncer de pulmón de células no pequeñas". Tumour Biology . 33 (6): 2379–83. doi :10.1007/s13277-012-0501-5. PMID  22948781. S2CID  14633716.
  24. ^ Baker AM, Cox TR, Bird D, Lang G, Murray GI, Sun XF, Southall SM, Wilson JR, Erler JT (marzo de 2011). "El papel de la lisil oxidasa en la proliferación y metástasis dependiente de SRC del cáncer colorrectal". Revista del Instituto Nacional del Cáncer . 103 (5): 407–24. doi : 10.1093/jnci/djq569 . PMID  21282564.
  25. ^ Erler JT, Giaccia AJ (noviembre de 2006). "La lisil oxidasa media el control hipóxico de la metástasis". Cancer Research . 66 (21): 10238–41. doi :10.1158/0008-5472.CAN-06-3197. PMID  17079439.
  26. ^ Erler JT, Bennewith KL, Cox TR, Lang G, Bird D, Koong A, Le QT, Giaccia AJ (enero de 2009). "La lisil oxidasa inducida por hipoxia es un mediador crítico del reclutamiento de células de la médula ósea para formar el nicho premetastásico". Cancer Cell . 15 (1): 35–44. doi :10.1016/j.ccr.2008.11.012. PMC 3050620 . PMID  19111879. 
  27. ^ Wilgus ML, Borczuk AC, Stoopler M, Ginsburg M, Gorenstein L, Sonett JR, Powell CA (mayo de 2011). "Lisil oxidasa: un biomarcador de invasión y supervivencia del adenocarcinoma de pulmón". Cáncer . 117 (10): 2186–91. doi :10.1002/cncr.25768. PMID  21523732. S2CID  25144943.
  28. ^ Baker AM, Bird D, Welti JC, Gourlaouen M, Lang G, Murray GI, Reynolds AR, Cox TR, Erler JT (enero de 2013). "La lisil oxidasa desempeña un papel fundamental en la estimulación de las células endoteliales para impulsar la angiogénesis tumoral". Cancer Research . 73 (2): 583–94. doi :10.1158/0008-5472.CAN-12-2447. PMC 3548904 . PMID  23188504. 
  29. ^ Rodríguez C, Rodríguez-Sinovas A, Martínez-González J (mayo de 2008). "Lisil oxidasa como potencial diana terapéutica". Drug News & Perspectives . 21 (4): 218–24. doi :10.1358/dnp.2008.21.4.1213351. PMID  18560621.

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