Comenzó su carrera actuando como actriz de vodevil, pero su gran éxito y sus condiciones la destinaron para dedicarse a un género más elevado.Allí hizo una prueba para Giulio Gatti-Casazza, el gerente general del Metropolitan Opera, quien la incorporó a esta institución.Desde 1938 hasta 1958 estuvo casada con el director André Kostelanetz, junto a quien organizó una gira de conciertos populares.Lily Pons poseía un voz pequeña en sus comienzos, sin defectos de técnica y gran seguridad en las notas altas.Estas cualidades, sumado a la desmedida publicidad, la hicieron extremadamente popular, siendo considerada por algunos como la mejor cantante del mundo durante la década de 1940.Se convirtió en la soprano principal del Met en la década de 1930, apareciendo trescientas veces en diez papeles desde 1931 hasta 1960.Un pueblo en el condado de Frederick, Maryland, Estados Unidos, se llama "Lilypons" en su honor.George Gershwin se hallaba en proceso de escribir una pieza musical dedicada a ella cuando murió en 1937.
