El factor V Leiden ( rs6025 o F5 p.R506Q [1] ) es una variante (forma mutada) del factor V humano (una de varias sustancias que ayudan a la coagulación sanguínea), que provoca un aumento de la coagulación sanguínea ( hipercoagulabilidad ). Debido a esta mutación, la proteína C , una proteína anticoagulante que normalmente inhibe la actividad procoagulante del factor V, no es capaz de unirse normalmente al factor V, lo que lleva a un estado de hipercoagulabilidad, es decir, una mayor tendencia del paciente a formar anormalidades. y coágulos de sangre potencialmente dañinos. [2] El factor V Leiden es el trastorno de hipercoagulabilidad (propensa a la coagulación) hereditario más común entre los europeos étnicos. [3] [4] [5] Lleva el nombre de la ciudad holandesa de Leiden , donde fue identificado por primera vez en 1994 por Rogier Maria Bertina bajo la dirección (y en el laboratorio de) Pieter Hendrick Reitsma. [6] A pesar del mayor riesgo de tromboembolismo venoso , no se ha descubierto que las personas con una copia de este gen tengan vidas más cortas que la población general. [7] Es un trastorno genético autosómico dominante con penetrancia incompleta .
Los síntomas del factor V Leiden varían entre los individuos. Hay algunos individuos que tienen el gen F5 y que nunca desarrollan trombosis, mientras que otros tienen trombosis recurrente antes de los 30 años. Esta variabilidad está influenciada por la cantidad de mutaciones del gen F5 (cromosoma 1) que tiene una persona, la presencia de otras alteraciones genéticas relacionadas con la coagulación sanguínea y factores de riesgo circunstanciales, como la cirugía, el uso de anticonceptivos orales y el embarazo. [ cita necesaria ]
Los síntomas del factor V Leiden incluyen: [ cita necesaria ]
El uso de hormonas, como las píldoras anticonceptivas orales (ACO) y la terapia de reemplazo hormonal (TRH), incluidos los estrógenos y medicamentos similares al estrógeno que se toman después de la menopausia, aumenta el riesgo de desarrollar TVP y EP. Las mujeres sanas que toman AO tienen un riesgo de tres a cuatro veces mayor de desarrollar TVP o EP en comparación con las mujeres que no toman AO. Las mujeres con factor V Leiden que toman AO tienen aproximadamente un riesgo 35 veces mayor de desarrollar TVP o EP en comparación con las mujeres sin factor V Leiden y aquellas que no toman AO. Del mismo modo, las mujeres posmenopáusicas que toman TRH tienen un riesgo de dos a tres veces mayor de desarrollar TVP o EP que las mujeres que no toman TRH, y las mujeres con factor V Leiden que toman TRH tienen un riesgo 15 veces mayor. Las mujeres con factor heterocigoto V Leiden que están tomando decisiones sobre el uso de ACO o TRH deben tener en cuenta estas estadísticas al sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento. [ cita necesaria ]
En la vía normal, el factor V funciona como cofactor para permitir que el factor Xa active la protrombina , lo que da como resultado la enzima trombina . La trombina, a su vez, escinde el fibrinógeno para formar fibrina , que se polimeriza para formar la densa red que constituye la mayor parte de un coágulo . La proteína C activada es un anticoagulante natural que actúa para limitar el grado de coagulación al escindir y degradar el factor V. [ cita necesaria ]
El factor V Leiden es una condición genética autosómica dominante que presenta penetrancia incompleta , es decir, no todas las personas que tienen la mutación desarrollan la enfermedad. La afección da como resultado una variante del factor V que la proteína C activada no puede degradar tan fácilmente. El gen que codifica la proteína se conoce como F5 . Mutación de este gen : un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) se encuentra en el exón 10. [8] Como una sustitución sin sentido del aminoácido R por el aminoácido Q, cambia el aminoácido de la proteína de arginina a glutamina . Dependiendo del inicio elegido, la posición de la variante de nucleótido está en la posición 1691 o 1746. [9] También afecta la posición del aminoácido de la variante, que es 506 o 534. (Junto con la falta general de nomenclatura estándar, esta variación significa que se puede hacer referencia al SNP de varias maneras, como G1691A, c.1691G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q o rs6025.) Dado que este aminoácido es normalmente es el sitio de escisión de la proteína C activada, la mutación impide la inactivación eficiente del factor V. Cuando el factor V permanece activo, facilita la sobreproducción de trombina, lo que conduce a la generación de un exceso de fibrina y un exceso de coagulación. [10]
La coagulación excesiva que se produce en este trastorno casi siempre se limita a las venas , [11] donde la coagulación puede causar una trombosis venosa profunda (TVP). Si los coágulos venosos se desprenden, estos coágulos pueden viajar a través del lado derecho del corazón hasta el pulmón , donde bloquean un vaso sanguíneo pulmonar y causan una embolia pulmonar . Es extremadamente raro que este trastorno provoque la formación de coágulos en las arterias que puedan provocar un derrame cerebral o un ataque cardíaco , aunque un "mini derrame cerebral", conocido como ataque isquémico transitorio , es más común. Dado que esta enfermedad muestra una dominancia incompleta , aquellos que son homocigotos para el alelo mutado tienen un mayor riesgo de sufrir los eventos detallados anteriormente en comparación con aquellos que son heterocigotos para la mutación. [12]
Se debe considerar la sospecha de que el factor V Leiden sea la causa de cualquier evento trombótico en cualquier paciente caucásico menor de 45 años o en cualquier persona con antecedentes familiares de trombosis venosa. Existen algunos métodos diferentes mediante los cuales se puede diagnosticar esta afección. La mayoría de los laboratorios examinan a los pacientes "en riesgo" con una prueba basada en veneno de serpiente (por ejemplo, diluir el tiempo del veneno de víbora de Russell ) o una prueba basada en aPTT . En ambos métodos, el tiempo que tarda la sangre en coagularse disminuye en presencia de la mutación del factor V Leiden. Esto se hace ejecutando dos pruebas simultáneamente; una prueba se realiza en presencia de proteína C activada y la otra, en ausencia. Se determina una proporción basándose en las dos pruebas y los resultados indican al laboratorio si la proteína C activada está funcionando o no. También existe una prueba genética que se puede realizar para este trastorno. La mutación (una sustitución 1691G→A) elimina un sitio de escisión de la endonucleasa de restricción MnlI , por lo que la PCR , el tratamiento con MnlI y luego la electroforesis de ADN darán un diagnóstico. Otros ensayos basados en PCR, como iPLEX, también pueden identificar la cigosidad y la frecuencia de la variante. [ cita necesaria ]
Como todavía no existe cura, el tratamiento se centra en la prevención de complicaciones trombóticas. Los anticoagulantes no se recomiendan de forma rutinaria para personas con factor V Leiden heterocigoto , a menos que existan factores de riesgo adicionales presentes, pero se administran cuando ocurre tal evento. [13] [14] [15] Una sola aparición de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en personas con factor V Leiden justifica un tratamiento anticoagulante temporal, pero generalmente no un tratamiento de por vida. [13] Además, puede ser necesario un tratamiento temporal con un anticoagulante como la heparina durante períodos de riesgo particularmente alto de trombosis, como una cirugía mayor. [13] [15] Sin embargo, se debe considerar la posibilidad de recibir anticoagulación oral de por vida en personas con factor V Leiden homocigoto o factor V Leiden heterocigoto con trombofilia adicional . [15]
Los estudios han encontrado que alrededor del 5 por ciento de los caucásicos en América del Norte tienen factor V Leiden. Los datos han indicado que la prevalencia del factor V Leiden es mayor entre los caucásicos que entre las minorías estadounidenses. [16] [17] Un estudio también sugirió "que la mutación del factor V‐Leiden se segrega en poblaciones con una importante mezcla caucásica y es rara en grupos no europeos genéticamente distantes". [18] Hasta el 30 por ciento de los pacientes que presentan trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar tienen esta afección. El riesgo de desarrollar un coágulo en un vaso sanguíneo depende de si una persona hereda una o dos copias de la mutación del factor V Leiden. Heredar una copia de la mutación de un padre ( heterocigoto ) aumenta entre cuatro y ocho veces la probabilidad de desarrollar un coágulo. Las personas que heredan dos copias de la mutación ( homocigotas ), una de cada padre, pueden tener hasta 80 veces el riesgo habitual de desarrollar este tipo de coágulo sanguíneo. [19] Teniendo en cuenta que el riesgo de desarrollar un coágulo sanguíneo anormal promedia aproximadamente 1 en 1000 por año en la población general, la presencia de una copia de la mutación del factor V Leiden aumenta ese riesgo a entre 3 en 1000 y 8 en 1000. Tener dos copias de la mutación puede aumentar el riesgo hasta 80 entre 1.000. [20] No está claro si estas personas tienen un mayor riesgo de sufrir trombosis venosa recurrente . Mientras que sólo el 1 por ciento de las personas con factor V Leiden tienen dos copias del gen defectuoso, estos individuos homocigotos tienen una condición clínica más grave. La presencia de factores de riesgo adquiridos para la trombosis venosa, incluido el tabaquismo , el uso de métodos anticonceptivos hormonales (combinados) que contienen estrógenos y la cirugía reciente , aumentan aún más la probabilidad de que un individuo con la mutación del factor V Leiden desarrolle TVP. [ cita necesaria ]
Las mujeres con factor V Leiden tienen un riesgo sustancialmente mayor de coagulación durante el embarazo (y cuando toman píldoras anticonceptivas que contienen estrógenos o reemplazo hormonal) en forma de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. También pueden tener un riesgo ligeramente mayor de preeclampsia , pueden tener un riesgo ligeramente mayor de tener bebés con bajo peso al nacer, pueden tener un riesgo ligeramente mayor de aborto espontáneo y muerte fetal debido a la coagulación en la placenta, el cordón umbilical o el feto (coagulación fetal puede depender de si el bebé ha heredado el gen) o de las influencias que el sistema de coagulación puede tener sobre el desarrollo de la placenta. [21] Tenga en cuenta que muchas de estas mujeres pasan por uno o más embarazos sin dificultades, mientras que otras pueden tener complicaciones repetidas durante el embarazo y otras pueden desarrollar coágulos a las pocas semanas de quedar embarazadas. [ cita necesaria ]