La prostaciclina (también llamada prostaglandina I 2 o PGI 2 ) es una prostaglandina que pertenece a la familia de las moléculas lipídicas de los eicosanoides . Inhibe la activación plaquetaria y también es un vasodilatador eficaz.
Cuando se utiliza como fármaco, también se conoce como epoprostenol . [1] A veces, los términos se utilizan indistintamente. [2]
La prostaciclina previene principalmente la formación del tapón plaquetario que interviene en la hemostasia primaria (una parte de la formación del coágulo sanguíneo ). Lo hace inhibiendo la activación plaquetaria. [3] También es un vasodilatador eficaz . Las interacciones de la prostaciclina contrastan con las del tromboxano (TXA 2 ), otro eicosanoide. Ambas moléculas se derivan del ácido araquidónico y trabajan juntas con efectos agregadores plaquetarios opuestos. Estos sugieren firmemente un mecanismo de homeostasis cardiovascular entre estas dos hormonas en relación con el daño vascular .
Se utiliza para tratar la hipertensión arterial pulmonar (HAP), [4] [5] [6] la fibrosis pulmonar , [7] así como la aterosclerosis . [7] Las prostaciclinas se administran a personas con HAP de clase III o clase IV. [8]
La prostaciclina, que tiene una vida media de 42 segundos, [9] se descompone en 6-ceto-PGF 1 , que es un vasodilatador mucho más débil. Una forma de estabilizar la prostaciclina en su forma activa, especialmente durante la administración del fármaco, es prepararla en un tampón alcalino. Incluso a pH fisiológico, la prostaciclina puede formar rápidamente el producto de hidratación inactivo 6-ceto-prostaglandina F1α. [10]
Como se mencionó anteriormente, la prostaciclina (PGI 2 ) es liberada por células endoteliales sanas y realiza su función a través de una cascada de señalización paracrina que involucra receptores acoplados a proteína G en plaquetas y células endoteliales cercanas. El receptor acoplado a proteína Gs de plaquetas ( receptor de prostaciclina ) se activa cuando se une a PGI 2 . Esta activación, a su vez, envía señales a la adenilil ciclasa para que produzca AMPc . El AMPc continúa inhibiendo cualquier activación plaquetaria indebida (para promover la circulación) y también contrarresta cualquier aumento en los niveles de calcio citosólico que resultaría de la unión del tromboxano A2 (TXA 2 ) (lo que conduce a la activación plaquetaria y la coagulación posterior ). PGI 2 también se une a los receptores de prostaciclina endoteliales y, de la misma manera, aumenta los niveles de AMPc en el citosol. Este AMPc luego activa la proteína quinasa A (PKA). La PKA luego continúa la cascada al promover la fosforilación de la quinasa de la cadena ligera de miosina , que la inhibe y conduce a la relajación del músculo liso y la vasodilatación . Se puede observar que la PGI 2 y el TXA 2 funcionan como antagonistas fisiológicos.
Los análogos sintéticos de prostaciclina ( iloprost , cisaprost) se utilizan por vía intravenosa, subcutánea o por inhalación:
La producción de prostaciclina se inhibe por la acción de los AINE sobre las enzimas ciclooxigenasas COX1 y COX2, que convierten el ácido araquidónico en prostaglandina H2 (PGH 2 ), precursora inmediata de la prostaciclina. Como el tromboxano (un eicosanoide estimulador de la agregación plaquetaria) también se encuentra aguas abajo de las enzimas COX, se podría pensar que el efecto de los AINE actuaría para equilibrar. Sin embargo, las concentraciones de prostaciclina se recuperan mucho más rápido que los niveles de tromboxano, por lo que la administración de aspirina inicialmente tiene poco o ningún efecto, pero finalmente previene la agregación plaquetaria (el efecto de las prostaglandinas predomina a medida que se regeneran). Esto se explica al comprender las células que producen cada molécula, TXA 2 y PGI 2 . Dado que la PGI 2 se produce principalmente en una célula endotelial nucleada, la inhibición de la COX por los AINE puede superarse con el tiempo mediante el aumento de la activación del gen COX y la posterior producción de más enzimas COX para catalizar la formación de PGI 2 . Por el contrario, el TXA 2 es liberado principalmente por plaquetas anucleadas, que no pueden responder a la inhibición de la COX por los AINE con la transcripción adicional del gen COX porque carecen del material de ADN necesario para realizar dicha tarea. Esto permite que los AINE resulten en el predominio de la PGI 2 que promueve la circulación y retarda la trombosis .
En pacientes con hipertensión pulmonar , el epoprostenol inhalado reduce la presión pulmonar y mejora el volumen sistólico del ventrículo derecho en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Una dosis de 60 μg es hemodinámicamente segura y su efecto se revierte completamente después de 25 minutos. No se ha encontrado evidencia de disfunción plaquetaria o un aumento del sangrado quirúrgico después de la administración de epoprostenol inhalado. [12] Se sabe que el fármaco causa sofocos, dolores de cabeza e hipotensión. [13]
La prostaciclina se produce en las células endoteliales , que recubren las paredes de las arterias y las venas, [14] a partir de la prostaglandina H 2 (PGH 2 ) por la acción de la enzima prostaciclina sintasa . Aunque la prostaciclina se considera un mediador independiente, se llama PGI 2 (prostaglandina I 2 ) en la nomenclatura de los eicosanoides, y es un miembro de los prostanoides (junto con las prostaglandinas y el tromboxano ). La PGI 2 , derivada principalmente de la COX-2 en humanos, es el principal metabolito araquidonato liberado del endotelio vascular. Este es un punto controvertido, algunos asignan a la COX 1 como la principal ciclooxigenasa productora de prostaciclina en las células endoteliales de los vasos sanguíneos. [15]
La prostaglandina de serie 3 PGH 3 también sigue la vía de la prostaciclina sintasa, produciendo otra prostaciclina, PGI 3 . [16] El término no calificado "prostaciclina" generalmente se refiere a PGI 2 . PGI 2 se deriva del ácido araquidónico ω-6 . PGI 3 se deriva del ω-3 EPA .
La prostaciclina se puede sintetizar a partir del éster metílico de la prostaglandina F 2α . [17] Después de su síntesis, el fármaco se reconstituye en solución salina y glicerina. [18]
Debido a que la prostaciclina es tan químicamente lábil, se utiliza la cuantificación de sus metabolitos inactivos, en lugar de los compuestos activos, para evaluar su tasa de síntesis. [19]
Durante la década de 1960, un equipo de investigación del Reino Unido, encabezado por el profesor John Vane , comenzó a explorar el papel de las prostaglandinas en la anafilaxia y las enfermedades respiratorias. Trabajando con un equipo del Royal College of Surgeons , Vane descubrió que la aspirina y otros antiinflamatorios orales actúan inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. Este hallazgo crucial abrió la puerta a una comprensión más amplia del papel de las prostaglandinas en el cuerpo.
Un equipo de la Wellcome Foundation dirigido por Salvador Moncada había identificado un mediador lipídico al que llamaron "PG-X", que inhibe la agregación plaquetaria. El PG-X, más tarde conocido como prostaciclina, es 30 veces más potente que cualquier otro agente antiagregante conocido en ese momento. Lo hicieron mientras buscaban una enzima que genera un prostanoide inestable, el tromboxano A2 [20].
En 1976, Vane y sus colegas investigadores Salvador Moncada , Ryszard Gryglewski y Stuart Bunting publicaron el primer artículo sobre la prostaciclina en Nature . [21] La colaboración produjo una molécula sintetizada, que se denominó epoprostenol. Pero, al igual que con la prostaciclina nativa, la molécula de epoprostenol es inestable en solución y propensa a una rápida degradación. [ cita requerida ] Esto presentó un desafío tanto para los experimentos in vitro como para las aplicaciones clínicas.
Para superar este desafío, el equipo de investigación que descubrió la prostaciclina continuó con la investigación y sintetizó casi 1000 análogos. [ cita requerida ]
