El receptor de prostaciclina , también denominado receptor de prostaglandina I 2 o simplemente IP , es un receptor que pertenece al grupo de receptores de prostaglandinas (PG) . El IP se une a la prostaciclina (también denominada prostaglandina I 2 , PGI 2 , o cuando se utiliza como fármaco, epoprostenol) y media sus acciones biológicas. El IP está codificado en humanos por el gen PTGIR . Si bien posee muchas funciones, tal como se define en estudios con modelos animales, la principal relevancia clínica del IP es como un potente vasodilatador: los estimuladores del IP se utilizan para tratar enfermedades graves e incluso mortales que implican vasoconstricción patológica .
El gen PTGIR está ubicado en el cromosoma humano 19 en la posición q13.32 (es decir, 19q13.32), contiene 6 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia A14 (ver receptores similares a la rodopsina#Subfamilia A14 ). [5]
El IP se expresa con mayor intensidad en el cerebro y el timo y se detecta fácilmente en la mayoría de los demás tejidos. Se encuentra en toda la red vascular, en el endotelio y en las células musculares lisas . [5] [6]
Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas como ligandos de receptores en la unión y activación del IP: PGI 2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α > TXA2 . En estudios de unión típicos, PGI 2 tiene la mitad de su capacidad de unión máxima y acciones estimulantes de células a ~1 nanomolar , mientras que las otras prostaglandinas son >50 a 100 veces más débiles que esto. Sin embargo, PGI 2 es muy inestable, convirtiéndose espontáneamente en un derivado mucho menos activo 6-ceto-PGF1 alfa dentro de 1 minuto de su formación. Esta inestabilidad hace que definir la afinidad exacta de PGI 2 para IP sea difícil. También hace que sea importante tener análogos sintéticos estables de PGI 2 para uso clínico. Los agonistas de receptores más potentes para unirse y activar IP son iloprost , taprostene y esuberaprost, que tienen valores de K d (es decir, concentraciones que se unen a la mitad de los receptores IP disponibles) en el rango bajo de nanomoles / litro. [7] [8]
Varios compuestos sintéticos se unen al IP, pero no lo activan, y por lo tanto inhiben su activación por los ligandos activadores que acabamos de describir. Estos antagonistas de los receptores incluyen RO1138452, RO3244794, TG6-129 y BAY-73-1449, todos los cuales tienen valores de K d para IP iguales o inferiores a niveles bajos de nanomol/litro. [7]
El IP se clasifica como un tipo relajante de receptor prostenoide en función de su capacidad, tras la activación, para relajar ciertas preparaciones de músculo liso precontraídas y tejidos que contienen músculo liso, como los de las arterias y venas pulmonares. [9] Cuando se une a PGI 2 u otro de sus agonistas, el IP estimula uno o más de tres tipos de complejos de proteína G , dependiendo del tipo de célula: a) Subunidad alfa de Gs : complejos Gβγ que liberan Gs que luego estimulan la adenil ciclasa para aumentar los niveles intracelulares de AMPc y, por lo tanto, activar las vías de señalización celular dependientes de las proteínas quinasas A reguladas por AMPc (ver PKA ); b) complejos de subunidad alfa de Gq -Gβγ que liberan Gq que luego estimula otras vías de señalización celular (por ejemplo, fosfolipasa C / IP3 / movilización de Ca 2+ celular / diacilglicerol / proteína quinasa Cs , quinasa de cadena ligera de miosina modulada por calmodulina , RAF / MEK / proteína quinasas activadas por mitógeno , PKC/Ca 2+ / calcineurina / factor nuclear de células T activadas ; y receptores celulares de EGF ; y c) complejos de subunidad alfa de Gi -Giβγ) que liberan Gi que luego estimula la fosfolipasa C para escindir el trifosfato de fosfatidilinositol en trifosfato de inositol que aumenta los niveles intracelulares de CaCa 2 regulando así las vías de señalización de calcio y diacilglicerol que activa ciertas enzimas de la proteína quinasa C ) que fosforilan y, por lo tanto, regulan las proteínas objetivo involucradas en la señalización celular (ver Proteína quinasa C#Función ). Los estudios sugieren que la estimulación de los complejos Gsβγ es necesaria para la activación de las vías dependientes de Gqβγ y Giβγ. [8] [10] [11] [12] En ciertas células, la activación de IP también estimula las proteínas G 12 /G 13 -Gβγ para activar la familia Rho de proteínas de señalización GTPasas y las proteínas Gi -Gβγ para activar las vías de Raf /MEK/quinasa activada por mitógeno.
Los estudios realizados con animales modificados genéticamente para que carezcan de IP y que examinan las acciones de los agonistas del receptor EP4 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor cumple diversas funciones. Se lo ha considerado el objetivo terapéutico más exitoso entre los 9 receptores de prostanoides. [11]
Los ratones knock out del gen IP (es decir, ratones IP(-/-)) muestran una mayor tendencia a la trombosis en respuesta al endotelio inducido experimentalmente , un resultado que parece reflejar, al menos en parte, la pérdida de la actividad antiplaquetaria del IP. [13] [14] La activación del IP de las plaquetas animales y humanas inhibe su respuesta de agregación y, como consecuencia de esta inhibición, la coagulación sanguínea dependiente de las plaquetas . El eje PGI 2 -IP junto con la producción de óxido nítrico , actuando juntos de forma aditiva y potencialmente sinérgica, son reguladores negativos potentes y fisiológicos de la función plaquetaria y, por lo tanto, de la coagulación sanguínea en humanos. Los estudios sugieren que el eje PGI 2 -IP está alterado en pacientes con tendencia a desarrollar trombosis patológica , como ocurre en la obesidad, la diabetes y la enfermedad de la arteria coronaria . [11] [15]
La activación de IP estimula la dilatación de arterias y venas en varios modelos animales, así como en humanos. Aumenta el flujo sanguíneo a través, por ejemplo, de la circulación pulmonar, coronaria, retiniana y coroidea . La PGI 2 inhalada causa una caída modesta en la presión arterial diastólica y una pequeña caída en la sistólica en humanos. Esta acción involucra la capacidad de IP para relajar el músculo liso vascular y se considera una de las funciones fundamentales de los receptores de IP. Además, los ratones IP(-/-) con una dieta alta en sal desarrollan niveles significativamente más altos de hipertensión , fibrosis cardíaca e hipertrofia cardíaca que los ratones de control. Los efectos vasodilatadores y, quizás, inhibidores de plaquetas de los receptores de IP probablemente subyacen a su capacidad de suprimir la hipertensión y proteger tejidos como el corazón en este modelo, así como el corazón, el cerebro y el tracto gastrointestinal en varios modelos animales de lesión isquémica . [11] De hecho, los agonistas de IP se utilizan para tratar enfermedades de vasoconstricción patológica de pacientes . [16] La inyección de activadores de IP en la piel de roedores aumenta la permeabilidad capilar local y la hinchazón; los ratones IP(-/-) no muestran este aumento de la permeabilidad capilar y la hinchazón en respuesta no solo a los activadores de IP sino también en un modelo de edema de la pata inducido por carragenina o bradiquinina . Los antagonistas de IP también reducen la permeabilidad capilar y la hinchazón inducidas experimentalmente en ratas. Esta acción también se considera una función fisiológica de los receptores de IP, [8] [11] pero puede contribuir a la toxicidad de los activadores de IP en pacientes al inducir, por ejemplo, un edema pulmonar potencialmente mortal . [16]
Los activadores de IP inhiben la adherencia de plaquetas circulantes y leucocitos al endotelio vascular, bloqueando así su entrada en sitios de alteración tisular. Los activadores también inhiben la proliferación de células musculares lisas vasculares al bloquear el ciclo de crecimiento de estas células y desencadenar su apoptosis (es decir, muerte celular ). Estas acciones, junto con sus efectos antiinflamatorios, pueden ser la base de la capacidad de la inactivación del gen IP en un modelo de ratón ApoE(−/−) para provocar una tasa acelerada de desarrollo de aterosclerosis. [8] [11]
Los estudios en ratones indican que el eje PGI2-IP activa las vías de señalización celular que tienden a suprimir la inflamación alérgica. El eje inhibe que las células dendríticas derivadas de la médula ósea ( es decir, las células presentadoras de antígenos que procesan el material antigénico , lo presentan en sus superficies para su entrega a las células T y regulan de otro modo las respuestas del sistema inmunológico innato y adaptativo ) produzcan citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-12 , TNF-alfa , IL-1-alfa e IL-6 ) mientras las estimula para que aumenten la producción de la citocina antiinflamatoria IL-10. La activación del receptor IP de estas células también bloquea su expresión estimulada por lipopolisacáridos de proteínas de superficie celular proinflamatorias (es decir, CD86 , CD40 y moléculas MHC de clase II ) que son fundamentales para desarrollar respuestas inmunitarias adaptativas. Las células dendríticas derivadas de la médula ósea activadas por el receptor IL mostraron una capacidad muy reducida para estimular la proliferación de células T auxiliares , así como la capacidad de estas células para producir citocinas proalérgicas (es decir, IL-5 e IL-13 ). En un modelo de ratón de inflamación alérgica, PGI 2 redujo la maduración y la migración de células dendríticas maduras del pulmón a los ganglios linfáticos del mediastino, al tiempo que aumentó la salida de células dendríticas inmaduras del pulmón. Estos efectos dieron como resultado una disminución de las respuestas inducidas por alérgenos de las células que median la reactividad alérgica, las células TH-2. Estas respuestas inducidas por IP probablemente contribuyan a su aparente función en la inhibición de ciertas respuestas inflamatorias del ratón, como lo ejemplifica la incapacidad de los ratones deficientes en el receptor IP para desarrollar respuestas alérgicas completas de las vías respiratorias pulmonares a la ovoalbúmina en un modelo de inflamación alérgica. [8] [6]
En estudios realizados en humanos, la PGI 2 no alteró las respuestas de broncoconstricción a los alérgenos, pero sí protegió contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio y por agua ultrasónica en pacientes asmáticos. También provocó broncodilatación en dos pacientes asmáticos. Sin embargo, estos estudios se realizaron antes de que existieran agonistas de IP potentes y selectivos. Estos agonistas podrían producir resultados inhibidores más efectivos en las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias, pero su toxicidad (por ejemplo, edema pulmonar, hipotensión) ha tendido a restringir su estudio en pacientes asmáticos. [6]
Los receptores IP también parecen estar involucrados en la supresión de respuestas inflamatorias no alérgicas. Los ratones deficientes en el receptor IP muestran una reducción en la extensión y progresión de la inflamación en un modelo de artritis inducida por colágeno. Este efecto puede resultar de la regulación de la expresión de genes proinflamatorios relacionados con la artritis (es decir, aquellos para IL-6 , VEGF-A y RANKL ). [9] [11] Por otro lado, los receptores IP pueden servir para promover respuestas inflamatorias no alérgicas: los ratones deficientes en el receptor IP mostraron una mayor inflamación pulmonar en un modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina , mientras que los ratones a los que se les hizo sobreexpresar la enzima formadora de PGI 2 , la prostaciclina sintasa , en sus células epiteliales de las vías respiratorias estaban protegidos contra la lesión pulmonar en este modelo. [6]
Los ratones IP(-/-) muestran poca o ninguna respuesta de contorsión en un modelo de dolor inducido por ácido acético. El receptor IP del ratón también parece estar involucrado en el desarrollo de la hiperalgesia inducida por calor . Estos y otros estudios que utilizan antagonistas del receptor IP en ratas indican que los receptores IP en las neuronas sensoriales que perciben el dolor de los ganglios de la raíz dorsal , así como en ciertas neuronas de la médula espinal, transmiten señales de dolor, particularmente el dolor desencadenado por la inflamación. [8] [11]
Los agonistas del receptor IP, particularmente cuando se usan por vía intravenosa, se han asociado con el rápido desarrollo de edema pulmonar, hipotensión, sangrado debido a la inhibición de la agregación plaquetaria y taquicardia. [17] [18] El uso clínico de estos agonistas está contraindicado en pacientes que padecen muchas afecciones. Por ejemplo, el agonista IP iloprost está contraindicado en pacientes con angina inestable; insuficiencia cardíaca descompensada (a menos que esté bajo estrecha supervisión médica); arritmias cardíacas graves ; defectos congénitos o adquiridos de la válvula cardíaca ; mayor riesgo de sangrado; antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses; o antecedentes de eventos cerebrovasculares (p. ej., accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses.
Los agonistas del receptor IP son fármacos de primera línea para tratar la hipertensión pulmonar . Los principales fármacos de esta categoría incluyen la propia PGI 2 (es decir, epoprostenol ), iloprost , treprostinil y beraprost , siendo el epoprostenol el preferido en algunos estudios. [17] [19] [20] Sin embargo, la FDA de EE. UU. ha concedido el estatus de fármaco huérfano a agonistas IP recientemente desarrollados con características farmacológicas favorables, como Selexipag, para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Los agonistas IP también se utilizan para tratar la vasoconstricción grave en la enfermedad de Raynaud , los síndromes similares a la enfermedad de Raynaud y la esclerodermia . [21] [22] El epoprostenol provoca mejoras en los parámetros hemodinámicos y la oxigenación en pacientes que sufren el síndrome de dificultad respiratoria aguda , pero debido al número limitado de ensayos clínicos aleatorizados y la falta de estudios que investiguen la mortalidad, su uso no puede recomendarse como estándar de atención para esta enfermedad y debe reservarse para aquellos refractarios a las terapias tradicionales. [18] Un metaanálisis de 18 ensayos clínicos sobre el uso de prostanoides, incluidos principalmente agonistas del receptor IP, en pacientes con enfermedad arterial periférica grave de miembros inferiores debido a diversas causas, encontró que estos medicamentos pueden reducir la extensión del tejido de la extremidad que debe ser amputado. Sin embargo, los estudios no respaldaron el uso extensivo de prostanoides en pacientes con isquemia crítica de miembros como complemento a la revascularización o como alternativa a la amputación mayor en casos que no pueden someterse a revascularización. [23]
Los agonistas del receptor IP se han utilizado para tratar la tromboangeítis obliterante , una enfermedad que implica la coagulación sanguínea y la inflamación de las arterias y venas pequeñas y medianas de las manos y los pies. [24]
Una sustitución sinónima de adenina (A) a citosina (C) en la base 984 (es decir, A984C) en el exón 3 de PTGIR' es la variante de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) más frecuente en una muestra de japoneses. Esta variante se asoció con un aumento en las respuestas de activación plaquetaria in vitro y un aumento en la incidencia de isquemia cerebral . Otras dos variantes de SNP sinónimas, V53V y S328S, en PTGIR en un estudio de población italiana se asociaron con una respuesta de activación plaquetaria mejorada y trombosis venosa profunda. [25] La variante de SNP rara 795C de 794T en el gen PTGIR está asociada con una mayor incidencia de asma inducida por aspirina y una mayor caída porcentual en la respuesta del volumen espiratorio forzado de las vías respiratorias a la inhalación de un compuesto similar a la aspirina (ácido lisina-acetil salicílico) en una muestra de población coreana. [26] [27]
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .