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Urotensina-II

La urotensina II ( U-II ) es un ligando peptídico que es el vasoconstrictor más potente conocido . [5] Debido a la participación del sistema UII en múltiples sistemas biológicos como el cardiovascular , nervioso , endocrino y renal , [6] [7] [8] representa un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos fármacos. [9]

En humanos, la urotensina-2 está codificada por el gen UTS2 . [10] [11] [12]

Descubrimiento

U-II se aisló inicialmente del sistema neurosecretor del pez Gobio ( Gillichthys mirabilis ). [13] Durante muchos años se pensó que el U-II no exhibe efectos significativos en los sistemas de mamíferos; Una opinión rápidamente cambió cuando se demostró que Goby U-II produce una relajación lenta del músculo anococcígeo del ratón , además de la contracción de los segmentos de la arteria de la rata. En 1998, los genes del Pre-pro U-II se encontraron en mamíferos, lo que demuestra que el péptido U-II existía en los mamíferos. [14]

Estructura

El gen U-II se encuentra en el cromosoma 1p36 . [15] La longitud del péptido U-II varía entre especies debido a los sitios de escisión específicos ubicados en diferentes puntos dependiendo de la especie. En los seres humanos, la longitud de U-II es de 11 aminoácidos. La secuencia peptídica necesaria para la función biológica tanto del U-II como del péptido relacionado con la urotensina II (URP) se conoce como núcleo. Es un hexapéptido ( -CYS - TYR - LYS - TRP - PHE -CYS-), y está conectado en los dos extremos mediante un enlace disulfuro . Además, al igual que la URP, el extremo amino se puede modificar sin pérdida de actividad farmacológica, lo que sugiere que no es necesario para la activación del receptor. A diferencia de la URP, la U-II tiene un aminoácido ácido ( glutámico o aspártico ) que precede a la secuencia central. Si bien el aminoácido no es necesario para la activación del receptor de urotensina II, el hecho de que se conserve en diferentes especies sugiere que tiene una función biológica que no ha sido descubierta. [14]

Receptor

U-II es un agonista del receptor de urotensina-II, que es un receptor acoplado a proteína G que activa principalmente la subunidad alfa Gαq11 . Activa PKC , que luego activa PLC , lo que aumenta la concentración de calcio intercelular. Se encuentra en muchos tejidos periféricos, vasos sanguíneos y también en las neuronas colinérgicas del tronco encefálico del tegmental laterodorsal (LDT) y del núcleo tegmental pedunculopontino (PPT) . [16] También se encuentra en los astrocitos de rata . [17]

localización de tejidos

Pre-pro U-II tanto en humanos como en ratas se expresa principalmente en las neuronas motoras del tronco encefálico y la médula espinal , aunque también se encuentra en pequeñas cantidades en otras partes del cerebro, incluido el lóbulo frontal y el bulbo raquídeo . En los seres humanos, el ARNm de U-II también se encuentra en otros tejidos periféricos como el corazón , los riñones , las glándulas suprarrenales , la placenta , el bazo y el timo . [15]

Función

Sistema nervioso central

Cuando se inyecta por vía intracerebroventricular (icv), la U-II provoca un aumento en el factor liberador de corticotropina al activar las neuronas paraventriculares hipotalámicas . Esto conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de hormonas adrenocorticotrópicas y adrenalina. Las ratas y los ratones exhiben muchos comportamientos relacionados con el estrés cuando se les inyecta U-II, que fueron probados mediante el laberinto elevado en cruz que mide efectos similares a la ansiedad, y la prueba del tablero de agujeros que mide la inclinación de la cabeza, que también es un comportamiento similar a la ansiedad. [18]

El U-II cuando se inyecta icv en ratas también provoca respuestas cardiovasculares, incluido el aumento de la presión arterial media (PAM) y la aparición de taquicardia . Cuando el núcleo arqueado y el núcleo paraventricular, dos áreas diferentes del cerebro que se sabe que controlan la presión arterial, fueron inyectadas con U-II simultáneamente, provocaron un aumento en la presión arterial. Cuando las dos áreas se inyectaron por separado, se descubrió que la U-II afectaba a las neuronas excitadoras del núcleo paraventricular y a las neuronas inhibidoras del núcleo arqueado. [18]

El U-II, cuando se inyecta icv tanto en ratas como en ratones, también estimula la locomoción en entornos familiares. Este experimento también fue probado en trucha arcoíris ( Oncorhynchus mykiss ) donde también se observó un efecto estimulador.

También se observó un comportamiento similar a la depresión cuando se inyectó U-II en el cerebro mediante la prueba de natación forzada y la prueba de suspensión de la cola, que se utilizan para comparar moléculas que se cree que causan efectos similares a los antidepresivos.

También se observó un comportamiento orexigénico , que es un aumento del apetito y la sed, después de la inyección icv de U-II en ratas. [18]

Efectos del tejido periférico.

U-II tiene una variedad de efectos en diferentes tejidos. En los vasos sanguíneos puede provocar contracción. En el páncreas de rata, la U-II inhibe la secreción de insulina . También afecta a los riñones, incluido el transporte de sodio , el metabolismo de los lípidos y la glucosa , y los efectos natriuréticos . Se ha relacionado con la fibrosis e hipertrofia cardíaca , insuficiencia cardíaca , disfunción renal y diabetes . [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000049247 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000028963 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Clozel M, Binkert C, Birker-Robaczewska M, Boukhadra C, Ding SS, Fischli W, Hess P, Mathys B, Morrison K, Müller C, Müller C, Nayler O, Qiu C, Rey M, Scherz MW, Velker J , Weller T, Xi JF, Ziltener P (octubre de 2004). "Farmacología del antagonista del receptor de urotensina-II palosuran (ACT-058362; 1-[2-(4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-3-(2-metil-quinolin-4- sal de sulfato de il)-urea): primera demostración de un papel fisiopatológico del sistema de urotensina". (primario). La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 311 (1): 204–12. doi :10.1124/jpet.104.068320. PMID  15146030. S2CID  2011410.
  6. ^ Douglas SA, Dhanak D, Johns DG (febrero de 2004). "De las 'branquias a las pastillas': la urotensina-II como regulador de la función cardiorrenal de los mamíferos". (revisar). Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 25 (2): 76–85. doi :10.1016/j.tips.2003.12.005. PMID  15102493.
  7. ^ Vaudry H, Do Rego JC, Le Mevel JC, Chatenet D, Tostivint H, Fournier A, Tonon MC, Pelletier G, Conlon JM, Leprince J (2010). "Urotensina II, del pez al humano". (revisar). Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1200 (1): 53–66. Código Bib : 2010NYASA1200...53V. doi :10.1111/j.1749-6632.2010.05514.x. PMID  20633133. S2CID  25173513.
  8. ^ Vaudry H, Leprince J, Chatenet D, Fournier A, Lambert DG, Le Mével JC, Ohlstein EH, Schwertani A, Tostivint H, Vaudry D (2015). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. XCII. Urotensina II, péptido relacionado con la urotensina II y su receptor: de la estructura a la función". (revisar). Revisiones farmacológicas . 67 (1): 214–58. doi : 10.1124/pr.114.009480 . PMID  25535277.
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