La fenotiazina , abreviada como PTZ , es un compuesto orgánico que tiene la fórmula S(C 6 H 4 ) 2 NH y está relacionado con la clase de compuestos heterocíclicos de las tiazinas . Los derivados de la fenotiazina son altamente bioactivos y tienen un uso generalizado y una rica historia.
Los derivados clorpromazina y prometazina revolucionaron los campos de la psiquiatría y el tratamiento de las alergias , respectivamente. Un derivado anterior, el azul de metileno , fue uno de los primeros fármacos antipalúdicos , y actualmente se están investigando derivados de la fenotiazina como posibles fármacos antiinfecciosos. La fenotiazina es una estructura farmacéutica prototípica en la química médica .
La fenotiazina en sí misma sólo tiene interés teórico, pero sus derivados revolucionaron la psiquiatría, otros campos de la medicina y el control de plagas. Se han estudiado otros derivados para su posible uso en baterías y pilas de combustible avanzadas. [4]
En 1876, Heinrich Caro, de BASF , sintetizó el azul de metileno , un derivado de la fenotiazina . La estructura fue deducida en 1885 por Heinrich August Bernthsen. Bernthsen sintetizó la fenotiazina en 1883. [4] A mediados de la década de 1880, Paul Ehrlich comenzó a utilizar el azul de metileno en sus experimentos de tinción celular que condujeron a descubrimientos pioneros sobre diferentes tipos de células. Recibió un premio Nobel basado en parte en ese trabajo. Se interesó particularmente en su uso para teñir bacterias y parásitos como Plasmodiidae (el género que incluye al patógeno de la malaria ) y descubrió que podía teñirse con azul de metileno. Pensó que el azul de metileno podría posiblemente usarse en el tratamiento de la malaria, lo probó clínicamente y, en la década de 1890, el azul de metileno se estaba utilizando para ese propósito. [4]
Durante las siguientes décadas, la investigación sobre derivados se estancó hasta que la propia fenotiazina llegó al mercado como insecticida y fármaco antiparasitario. En la década de 1940, los químicos que trabajaban con Paul Charpentier en los Laboratorios Rhone-Poulenc de París (una empresa precursora de Sanofi ), comenzaron a fabricar derivados. Este trabajo condujo a la prometazina , que no tenía actividad contra organismos infecciosos, pero sí tenía una buena actividad antihistamínica , con un fuerte efecto sedante. Salió al mercado como fármaco para las alergias y para la anestesia . En 2012 todavía estaba en el mercado. [4] A finales de la década de 1940, el mismo laboratorio produjo clorpromazina , que tenía un efecto sedante y calmante aún más fuerte, y Jean Delay y Pierre Deniker intentaron utilizarla en sus pacientes psiquiátricos, publicando sus resultados a principios de la década de 1950. Los fuertes efectos que encontraron abrieron la puerta al campo moderno de la psiquiatría y llevaron a una proliferación de trabajos sobre los derivados de la fenotiazina. [4] La investigación sistemática realizada por químicos para explorar los derivados de la fenotiazina y su actividad fue un ejemplo pionero de la química medicinal ; la fenotiazina se discute a menudo como un ejemplo prototípico de una estructura principal farmacéutica . [4] [5]
Se ha demostrado que varias fenotiazinas distintas del azul de metileno tienen efectos antimicrobianos. En particular, se ha demostrado que la tioridazina hace que la tuberculosis extremadamente resistente a los fármacos (TB-XDR) vuelva a ser sensible a los fármacos [6] [7] y hace que el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) sea susceptible a los antibióticos betalactámicos. [7] [8] La principal razón por la que la tioridazina no se ha utilizado como agente antimicrobiano se debe a sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular (en particular, la prolongación del intervalo QT). [7]
El término "fenotiazinas" describe la más grande de las cinco clases principales de fármacos antipsicóticos . Estos fármacos tienen propiedades antipsicóticas y, a menudo, antieméticas , aunque también pueden causar efectos secundarios graves como síntomas extrapiramidales (incluida la acatisia y la discinesia tardía ), hiperprolactinemia y el raro pero potencialmente mortal síndrome neuroléptico maligno , así como un aumento de peso sustancial. [4] El uso de fenotiazinas se ha asociado con el síndrome antifosfolípido , pero no se ha establecido una relación causal. [9]
Los antipsicóticos fenotiazínicos se clasifican en tres grupos que se diferencian con respecto al sustituyente en el nitrógeno: los compuestos alifáticos (que tienen grupos acíclicos ), las "piperidinas" (que tienen grupos derivados de la piperidina ) y las piperazinas (que tienen sustituyentes derivados de la piperazina ). [5]
El colorante sintético azul de metileno , que contiene la estructura, fue descrito en 1876. Muchos derivados de fenotiazina solubles en agua, como el azul de metileno , el verde de metileno , la tionina y otros, se pueden electropolimerizar en polímeros conductores utilizados como electrocatalizadores para la oxidación de NADH en biosensores enzimáticos y celdas de biocombustible. [10] [11] [12]
La fenotiazina se utiliza como inhibidor anaeróbico para la polimerización del ácido acrílico y a menudo se utiliza como inhibidor durante el proceso de purificación del ácido acrílico. [13]
Al igual que muchos compuestos de importancia comercial, la fenotiazina tiene numerosos nombres comerciales, entre ellos AFI-Tiazin, Agrazine, Antiverm, Biverm, Dibenzothiazine, Orimon, Lethelmin, Souframine, Nemazene, Vermitin, Padophene, Fenoverm, Fentiazine, Contaverm, Fenothiazine, Phenovarm, Ieeno, ENT 38, Helmetina, Helmetine, Penthazine, XL-50, Wurm-thional, Phenegic, Phenovis, Phenoxur y Reconox. [14]
La fenotiazina se utilizaba anteriormente como insecticida y como fármaco para tratar infecciones por gusanos parásitos ( antihelmíntico ) en el ganado y las personas, pero su uso para esos fines ha sido reemplazado por otras sustancias químicas.
La fenotiazina fue introducida por DuPont como insecticida en 1935. [15] Se vendieron alrededor de 3.500.000 libras en los EE. UU. en 1944. [16] Sin embargo, debido a que se degradaba con la luz solar y el aire, era difícil determinar cuánto usar en el campo, y su uso disminuyó en la década de 1940 con la llegada de nuevos pesticidas como el DDT que eran más duraderos. [17] : 161–162 A julio de 2015, no está registrado para uso como pesticida en los EE. UU., Europa, [18] o Australia. [19]
Se introdujo como antihelmíntico en el ganado en 1940 y se considera, junto con el tiabendazol , el primer antihelmíntico moderno. [20] Los primeros casos de resistencia se observaron en 1961. [20] Entre los antihelmínticos, Blizzard et al. 1990 encontraron que solo la paraherquamida tenía una actividad similar a la fenotiazina. Es posible que compartan el mismo modo de acción . [21] Los usos para este propósito en los EE. UU. todavía se describen [22] pero "prácticamente ha desaparecido del mercado". [23] : 369
En la década de 1940 también se introdujo como antihelmíntico para humanos; como a menudo se administraba a los niños, el fármaco se vendía a menudo en chocolate, lo que dio lugar al nombre popular de "chocolate para gusanos". La fenotiazina fue reemplazada por otros fármacos en la década de 1950. [4]
El anillo central C4SN está plegado en fenotiazinas. [24]
El compuesto fue preparado originalmente por Bernthsen en 1883 mediante la reacción de difenilamina con azufre, pero las síntesis más recientes se basan en la ciclización de sulfuros de difenilo 2-sustituidos. Pocas fenotiazinas farmacéuticamente significativas se preparan a partir de fenotiazina, [25] aunque algunas de ellas sí lo son. [26]
Las fenotiazinas son donadores de electrones y forman sales de transferencia de carga con muchos aceptores.