Descripción abstracta de las características moleculares
Un ejemplo de un modelo de farmacóforo
En química médica y biología molecular , un farmacóforo es una descripción abstracta de las características moleculares que son necesarias para el reconocimiento molecular de un ligando por una macromolécula biológica . La IUPAC define un farmacóforo como "un conjunto de características estéricas y electrónicas que es necesario para asegurar las interacciones supramoleculares óptimas con un objetivo biológico específico y para desencadenar (o bloquear) su respuesta biológica". [1] Un modelo de farmacóforo explica cómo los ligandos estructuralmente diversos pueden unirse a un sitio receptor común . Además, los modelos de farmacóforo se pueden utilizar para identificar a través del diseño de novo o la selección virtual nuevos ligandos que se unirán al mismo receptor.
Características
Un ejemplo de un modelo farmacóforo del sitio de unión de la benzodiazepina en el receptor GABA A . [2] Las barras blancas representan los átomos de carbono de la benzodiazepina diazepam , mientras que las verdes representan los átomos de carbono de la no benzodiazepina CGS-9896 . Las barras rojas y azules son átomos de oxígeno y nitrógeno que están presentes en ambas estructuras. Las esferas rojas etiquetadas como H1 y H2/A3 son, respectivamente, sitios de donación y aceptación de enlaces de hidrógeno en el receptor, mientras que L1, L2 y L3 denotan sitios de unión lipofílicos .
Las características típicas de los farmacóforos incluyen centroides hidrofóbicos , anillos aromáticos , aceptores o donantes de enlaces de hidrógeno , cationes y aniones . Estos puntos farmacóforos pueden estar ubicados en el propio ligando o pueden ser puntos proyectados que se presume que están ubicados en el receptor.
Las características deben coincidir con diferentes grupos químicos con propiedades similares para identificar nuevos ligandos. Las interacciones ligando-receptor suelen ser "polares positivas", "polares negativas" o "hidrofóbicas". Un modelo de farmacóforo bien definido incluye volúmenes hidrofóbicos y vectores de enlaces de hidrógeno.
Desarrollo de modelos
El proceso para desarrollar un modelo farmacóforo generalmente implica los siguientes pasos:
Seleccione un conjunto de ligandos de entrenamiento : elija un conjunto de moléculas estructuralmente diversas que se utilizarán para desarrollar el modelo de farmacóforo. Como un modelo de farmacóforo debe poder discriminar entre moléculas con y sin bioactividad, el conjunto de moléculas debe incluir compuestos activos e inactivos.
Análisis conformacional : generar un conjunto de conformaciones de baja energía que probablemente contengan la conformación bioactiva de cada una de las moléculas seleccionadas.
Superposición molecular : superponer ("ajustar") todas las combinaciones de las conformaciones de baja energía de las moléculas. Se pueden ajustar grupos funcionales similares ( bioisostéricos ) comunes a todas las moléculas del conjunto ( por ejemplo , anillos de fenilo o grupos de ácido carboxílico). Se presume que el conjunto de conformaciones (una conformación de cada molécula activa) que produce el mejor ajuste es la conformación activa.
Abstracción : transformar las moléculas superpuestas en una representación abstracta. Por ejemplo, los anillos de fenilo superpuestos podrían denominarse de manera más conceptual un elemento farmacóforo de "anillo aromático". Del mismo modo, los grupos hidroxilo podrían designarse como un elemento farmacóforo " donador/aceptor de enlaces de hidrógeno ".
Validación : un modelo farmacóforo es una hipótesis que explica las actividades biológicas observadas de un conjunto de moléculas que se unen a un objetivo biológico común . El modelo solo es válido en la medida en que pueda explicar las diferencias en la actividad biológica de una variedad de moléculas.
A medida que se disponga de las actividades biológicas de nuevas moléculas, el modelo farmacóforo se puede actualizar para perfeccionarlo aún más.
Aplicaciones
En la química computacional moderna , los farmacóforos se utilizan para definir las características esenciales de una o más moléculas con la misma actividad biológica . A continuación, se puede buscar en una base de datos de diversos compuestos químicos más moléculas que compartan las mismas características dispuestas en la misma orientación relativa. Los farmacóforos también se utilizan como punto de partida para desarrollar modelos 3D-QSAR . Estas herramientas y un concepto relacionado de "estructuras privilegiadas", que se "definen como marcos moleculares capaces de proporcionar ligandos útiles para más de un tipo de receptor o diana enzimática mediante modificaciones estructurales juiciosas", [3] ayudan en el descubrimiento de fármacos . [4]
Historia
Históricamente, la idea moderna de farmacóforo fue popularizada por Lemont Kier , quien menciona el concepto en 1967 [5] y utiliza el término en una publicación en 1971. [6] Sin embargo, FW Shueler, en un libro de la década de 1960, [7] utiliza la expresión "fracción farmacofórica" que corresponde al concepto moderno.
El desarrollo del concepto se atribuye a menudo erróneamente a Paul Ehrlich . Sin embargo, ni la supuesta fuente [8] ni ninguna de sus otras obras mencionan el término "farmacóforo" ni hacen uso del concepto. [9]
^ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). "Glosario de términos utilizados en química medicinal (Recomendaciones de la IUPAC 1998)". Química pura y aplicada . 70 (5): 1129–1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
^ Madsen U, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T, Nielsen M, Frølund B (2005). "Ligandos de los receptores GABA y glutamato y su potencial terapéutico en trastornos del sistema nervioso central". En Gad SC (ed.). Drug Discovery Handbook . Hoboken, NJ: Wiley-Interscience/J. Wiley. págs. 797–907. ISBN0-471-21384-5.
^ Duarte, CD; et al. (2007), "Estructuras privilegiadas: un concepto útil para el diseño racional de nuevos fármacos candidatos", Mini Rev Med Chem , 7 (11): 1108–1119, doi :10.2174/138955707782331722, PMID 18045214.
^ Jangampalli Adi, Pradeepkiran (febrero de 2019). "Modelos basados en farmacóforos para fármacos terapéuticos contra la proteína tau fosforilada en la enfermedad de Alzheimer". Drug Discovery Today . 24 (2): 616–623. doi :10.1016/j.drudis.2018.11.005. PMC 6397090 . PMID 30453058.
^ Kier LB (septiembre de 1967). "Cálculo de orbitales moleculares de conformaciones preferidas de acetilcolina, muscarina y muscarona". Mol. Pharmacol . 3 (5): 487–94. PMID 6052710.
^ Kier LB (1971). Teoría de los orbitales moleculares en la investigación de fármacos . Boston: Academic Press. pp. 164–169. ISBN0-12-406550-3.
^ Schueler FW (1960). Quimiobiodinámica y diseño de fármacos . McGraw-Hill.
^ Ehrlich P (1909). "Über den jetzigen Stand der Chemotherapie". Ber. Alemán. Química. Ges . 42 : 17–47. doi :10.1002/cber.19090420105.
^ JH van Drie (2007). "Monty Kier y el origen del concepto de farmacóforo" (PDF) . Internet Electronic Journal of Molecular Design . 6 : 271–279.
Lectura adicional
Güner OF, ed. (1999). Percepción, desarrollo y uso de farmacóforos en el diseño de fármacos . LaJolla, CA: International University Line. ISBN 0-9636817-6-1.
Langer T, Hoffmann RD (2006). Farmacóforos y búsquedas de farmacóforos . Weinheim: WILEY-VCH. ISBN 3-527-31250-1.
Enlaces externos
Los siguientes paquetes de software permiten al usuario modelar el farmacóforo utilizando una variedad de métodos de química computacional:
