Las funciones biológicas del óxido nítrico son roles que el óxido nítrico desempeña dentro de la biología.
El óxido nítrico (monóxido de nitrógeno) es una molécula y un compuesto químico con la fórmula química N O . En los mamíferos, incluidos los humanos, el óxido nítrico es una molécula de señalización que participa en varios procesos fisiológicos y patológicos. [1] Es un potente vasodilatador con una vida media de unos pocos segundos en la sangre. Los fármacos estándar como la nitroglicerina y el nitrito de amilo son precursores del óxido nítrico. Los niveles bajos de producción de óxido nítrico se deben típicamente a un daño isquémico en el hígado.
Las sintetasas de óxido nítrico (NOS) sintetizan el radical libre metaestable óxido nítrico (NO). Se conocen tres isoformas de la enzima NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS), cada una con funciones independientes. La enzima neuronal (NOS-1) y la isoforma endotelial (NOS-3) dependen del calcio y producen niveles bajos de este gas como molécula de señalización celular. La isoforma inducible (NOS-2) es independiente del calcio y produce grandes cantidades de gas que pueden ser citotóxicos.
La NOS oxida el grupo guanidina de la L-arginina en un proceso que consume cinco electrones y da como resultado la formación de NO con formación estequiométrica de L-citrulina. El proceso implica la oxidación de NADPH y la reducción del oxígeno molecular. La transformación ocurre en un sitio catalítico adyacente a un sitio de unión específico de la L-arginina. [3]
El NO es un importante regulador y mediador de numerosos procesos en los sistemas nervioso, inmunológico y cardiovascular. Estos incluyen la relajación del músculo liso vascular, que resulta en vasodilatación arterial y aumento del flujo sanguíneo. [4] El NO también es un neurotransmisor y se ha asociado con la actividad neuronal y varias funciones como el aprendizaje de evitación. El NO también media parcialmente la citotoxicidad de los macrófagos contra microbios y células tumorales. Además de mediar funciones normales, el NO está implicado en estados fisiopatológicos tan diversos como el choque séptico, la hipertensión, el accidente cerebrovascular y las enfermedades neurodegenerativas. [5]
Vía de nitrosación del hemo-tiolato, pasos en la señalización celular (la porfirina se representa como un cuadrado). [6]
NO exógeno (medicamentos que liberan NO)
Las fuentes exógenas de NO constituyen una forma poderosa de complementar el NO cuando el cuerpo no puede generar suficiente para las funciones biológicas normales. [1] Ciertos compuestos endógenos pueden actuar como donantes de NO o provocar reacciones similares al NO in vivo . La nitroglicerina y el nitrito de amilo sirven como vasodilatadores porque se convierten en óxido nítrico en el cuerpo. El fármaco antihipertensivo vasodilatador minoxidil contiene una fracción ·NO y puede actuar como un agonista del NO. Asimismo, el citrato de sildenafil , conocido popularmente por el nombre comercial Viagra , estimula las erecciones principalmente al mejorar la señalización a través de la vía del óxido nítrico. Ejemplos destacados son los S-nitrosotioles, ciertos nitratos orgánicos, complejos metálicos nitrosilados, complejos de hierro dinitrosílico (DNIC) e incluso aniones nitrito (NO 2 − ) en condiciones hipóxicas [7] [8]
Una ingesta elevada de sal atenúa la producción de NO en pacientes con hipertensión esencial, aunque la biodisponibilidad permanece sin regular. [9]
Otros, incluidos los dietéticos
El nitrato dietético también es una fuente importante de óxido nítrico en los mamíferos. Las verduras de hoja verde y algunas hortalizas de raíz (como la remolacha) tienen altas concentraciones de nitrato . [10] Cuando se ingiere y se absorbe en el torrente sanguíneo, el nitrato se concentra en la saliva (aproximadamente 10 veces) y se reduce a nitrito en la superficie de la lengua por una biopelícula de bacterias anaeróbicas facultativas comensales. [11] Este nitrito se traga y reacciona con el ácido y las sustancias reductoras en el estómago (como el ascorbato) para producir altas concentraciones de óxido nítrico. Se cree que el propósito de este mecanismo para crear NO es tanto la esterilización de los alimentos ingeridos (para prevenir la intoxicación alimentaria) como el mantenimiento del flujo sanguíneo de la mucosa gástrica. [12]
La vía nitrato-nitrito-óxido nítrico eleva el óxido nítrico a través de la reducción secuencial del nitrato dietético derivado de alimentos de origen vegetal. [13] Se ha demostrado que las verduras ricas en nitrato, en particular las verduras de hoja verde, como la espinaca y la rúcula , y la remolacha , aumentan los niveles cardioprotectores de óxido nítrico con una reducción correspondiente de la presión arterial en personas prehipertensas . [ 14] [15] Para que el cuerpo genere óxido nítrico a través de la vía nitrato-nitrito-óxido nítrico, la reducción de nitrato a nitrito (por la nitrato reductasa , una enzima bacteriana) ocurre en la boca, por bacterias comensales, un paso obligatorio y necesario. [16] El monitoreo del estado del óxido nítrico mediante pruebas de saliva detecta la bioconversión del nitrato derivado de las plantas en óxido nítrico. Un aumento en los niveles salivales es indicativo de dietas ricas en vegetales de hoja que a menudo son abundantes en dietas antihipertensivas como la dieta DASH . [17] Se ha demostrado que el enjuague bucal antiséptico oral elimina los efectos reductores de la presión arterial del nitrato dietético debido a la erradicación de las bacterias reductoras de nitrato. [18]
Se cree que existe un mecanismo relacionado para proteger la piel de las infecciones fúngicas: los organismos comensales de la piel reducen el nitrato del sudor a nitrito y luego a NO en la superficie ligeramente ácida de la piel. De manera alternativa, los aniones de nitrito de la piel expuesta al sol pueden fotolizarse a radicales de óxido nítrico libres por la acción de los rayos UVA de la luz solar. [19] Este mecanismo puede provocar cambios significativos en la circulación sanguínea sistémica en los seres humanos y aprovecharse con fines terapéuticos. [20]
La respiración nasal también produce óxido nítrico dentro del cuerpo. [21] [22] [23] [24]
El óxido nítrico es generado por los fagocitos ( monocitos , macrófagos y neutrófilos ) como parte de la respuesta inmune humana . [26] Los fagocitos están armados con óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), que es activada por interferón-gamma (IFN-γ) como una sola señal o por factor de necrosis tumoral (TNF) junto con una segunda señal. [27] [28] [29] Por otro lado, el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) proporciona una fuerte señal inhibidora a iNOS, mientras que la interleucina -4 (IL-4) e IL-10 proporcionan señales inhibidoras débiles. De esta manera, el sistema inmunológico puede regular el arsenal de fagocitos que juegan un papel en la inflamación y las respuestas inmunes. [30] El óxido nítrico se secreta como radicales libres en una respuesta inmune y es tóxico para las bacterias y parásitos intracelulares, incluyendo Leishmania [31] y la malaria ; [32] [33] [34] El mecanismo para esto incluye daño al ADN [35] [36] [37] y degradación de centros de azufre de hierro en iones de hierro y compuestos de hierro-nitrosilo . [38]
La vía inducible (iNOS) de síntesis de óxido de nitrógeno en los fagocitos puede generar grandes cantidades de NO que desencadenan la apoptosis y matan a otras células. Los estudios in vitro indican que la generación de NO dependiente de los fagocitos en concentraciones superiores a 400-500 nM desencadena la apoptosis en las células cercanas y que este efecto puede actuar de manera similar a los mediadores pro-resolución especializados para amortiguar y revertir las respuestas inflamatorias neutralizando y luego acelerando la eliminación de células proinflamatorias de los tejidos inflamados. [39] Sin embargo, el papel del NO en la inflamación es complejo y los estudios modelo que involucran infecciones virales sugieren que este mediador gaseoso también puede promover la inflamación. [40]
En respuesta, muchos patógenos bacterianos han desarrollado mecanismos de resistencia al óxido nítrico. [41] Debido a que el óxido nítrico podría servir como inflamómetro (medidor de inflamación) en afecciones como el asma , ha aumentado el interés en el uso del óxido nítrico exhalado como prueba de aliento en enfermedades con inflamación de las vías respiratorias . Los niveles reducidos de NO exhalado se han asociado con la exposición a la contaminación del aire en ciclistas y fumadores, pero, en general, los niveles de óxido nítrico exhalado están asociados con la exposición a la contaminación del aire. [42]
Efectos moleculares del NO en los sistemas biológicos
En las células, dos amplias clases de reacciones de óxido nítrico implican la S- nitrosación de tioles y la nitrosación de algunas metaloenzimas .
S-nitrosación de tioles
La S-nitrosación implica la conversión (reversible) de grupos tiol , incluidos los residuos de cisteína en las proteínas, para formar S-nitrosotioles (RSNO). La S - nitrosación es un mecanismo de regulación dinámica postraduccional de la mayoría o de todas las clases principales de proteínas. [43]
Nitrosación de centros metálicos, especialmente hierro.
El óxido nítrico se transforma en un ion metálico de transición como el hierro o el cobre, formando complejos de nitrosilo metálico . Los casos típicos implican la nitrosilación de proteínas hemo como los citocromos, lo que desactiva la actividad enzimática normal de la enzima. El hierro ferroso nitrosado es particularmente estable. La hemoglobina es un ejemplo destacado de una proteína hemo que puede ser modificada por el NO tanto por ataque directo por NO como, de forma independiente, a través del ataque por S-nitrosotioles, lo que implica la transferencia de NO de S a Fe. [44]
Las proteínas que contienen hierro, la ribonucleótido reductasa y la aconitasa , son desactivadas por el NO. [45] Se ha demostrado que el NO activa el NF-κB en las células mononucleares de sangre periférica, un factor de transcripción en la expresión del gen iNOS en respuesta a la inflamación. [46]
Guanilato ciclasa
Aunque el NO afecta a muchas metaloproteínas, lo hace desactivándolas.
La guanilato ciclasa es un componente clave de las famosas propiedades relajantes del músculo liso del NO. Es una enzima que contiene hemo sobre la que actúa el NO, que se une al hemo. [47] El GMP cíclico activa la proteína quinasa G , que provoca la recaptación de Ca 2+ y la apertura de los canales de potasio activados por calcio. La caída en la concentración de Ca 2+ asegura que la quinasa de la cadena ligera de miosina (MLCK) ya no pueda fosforilar la molécula de miosina, deteniendo así el ciclo de puente cruzado y provocando la relajación de la célula del músculo liso. [48]
El óxido nítrico (NO) contribuye a la homeostasis vascular al inhibir la contracción y el crecimiento del músculo liso vascular, la agregación plaquetaria y la adhesión de leucocitos al endotelio. Los seres humanos con aterosclerosis , diabetes o hipertensión a menudo muestran vías de NO alteradas. [50]
El óxido nítrico (NO) es un mediador de la vasodilatación en los vasos sanguíneos. Es inducido por varios factores y, una vez sintetizado por la eNOS, da lugar a la fosforilación de varias proteínas que provocan la relajación del músculo liso. [4] Las acciones vasodilatadoras del óxido nítrico desempeñan un papel clave en el control renal de la homeostasis del líquido extracelular y son esenciales para la regulación del flujo sanguíneo y la presión arterial. [51] El NO también desempeña un papel en la erección del pene y el clítoris . [52]
El óxido nítrico también actúa sobre el músculo cardíaco para disminuir la contractilidad y la frecuencia cardíaca . El NO contribuye a la regulación de la contractilidad cardíaca. Evidencias emergentes sugieren que la enfermedad de la arteria coronaria (EAC) está relacionada con defectos en la generación o acción del NO. [53]
Efectos sobre las plantas
En las plantas, el óxido nítrico puede producirse por cualquiera de cuatro vías: (i) óxido nítrico sintasa dependiente de L-arginina, [54] [55] [56] (aunque se debate la existencia de homólogos animales de NOS en plantas), [57] (ii) nitrato reductasa unida a la membrana plasmática , (iii) cadena de transporte de electrones mitocondrial, o (iv) reacciones no enzimáticas. Es una molécula de señalización, actúa principalmente contra el estrés oxidativo y también desempeña un papel en las interacciones de patógenos de las plantas. Se ha demostrado que el tratamiento de flores cortadas y otras plantas con óxido nítrico alarga el tiempo antes del marchitamiento. [58] [59]
La detección de óxido nítrico en las plantas está mediada por la regla del extremo N de la proteólisis [61] [62] y controla las respuestas al estrés abiótico, como la hipoxia inducida por inundaciones, [63] el estrés por sal y sequía. [64] [65] [66]
Los insectos hematófagos aprovechan la vasodilatación inducida por el NO para asegurarse de alimentarse de sangre. Entre estos insectos se encuentran Cimex lectularius ( chinche de cama ) y Rhodnius proxlixus ( chinche besucona ). Estos insectos liberan NO a partir de su transportador , la nitroforina , que se encuentra en su saliva. [6]
Efectos en las bacterias
Aunque se sabe que el óxido nítrico suele detener el crecimiento bacteriano como parte de una respuesta inmunitaria, en un caso el NO protege a una bacteria. La bacteria Deinococcus radiodurans puede soportar niveles extremos de radiactividad y otras tensiones. En 2009 se informó que el óxido nítrico desempeña un papel importante en la recuperación de esta bacteria de la exposición a la radiación: el gas es necesario para la división y la proliferación después de que se haya reparado el daño del ADN. Se describió un gen que aumenta la producción de óxido nítrico después de la radiación UV y, en ausencia de este gen, las bacterias aún podían reparar el daño del ADN, pero no crecían. [72]
Usos médicos
En la Unión Europea, el óxido nítrico en combinación con soporte ventilatorio y otras sustancias activas apropiadas está indicado: [74]
para el tratamiento de recién nacidos ≥34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada con evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, con el fin de mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO); [74]
como parte del tratamiento de la hipertensión pulmonar peri y postoperatoria en adultos y recién nacidos, lactantes y niños pequeños, niños y adolescentes, de 0 a 17 años de edad en conjunto con cirugía cardíaca, con el fin de disminuir selectivamente la presión arterial pulmonar y mejorar la función y la oxigenación del ventrículo derecho. [74]
En los Estados Unidos, está indicado para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea en neonatos a término y casi a término (>34 semanas de gestación) con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada con evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar junto con soporte ventilatorio y otros agentes apropiados. [75]
Los efectos secundarios más comunes incluyen trombocitopenia (bajo recuento de plaquetas en sangre), hipocalemia (bajos niveles de potasio en sangre), hipotensión (presión arterial baja), atelectasia (colapso de todo el pulmón o parte de él) e hiperbilirrubinemia (altos niveles de bilirrubina en sangre). [74]
El óxido nítrico fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 1999 y para uso médico en la Unión Europea en 2001. [76] [74] [75]
El óxido nítrico puede administrarse en forma de pulso al comienzo de cada respiración a los caballos durante la anestesia. Esto se denomina PiNO (óxido nítrico inhalado pulsado) y produce una mejor correspondencia entre la ventilación y la perfusión y, por lo tanto, mejora la oxigenación arterial. [77] [78]
Problemas asociados
Existen algunas quejas asociadas con el uso de óxido nítrico en pacientes neonatales. Algunas de ellas incluyen errores de dosis asociados con el sistema de administración, dolores de cabeza asociados con la exposición ambiental al óxido nítrico en el personal del hospital, hipotensión asociada con la abstinencia aguda del fármaco, hipoxemia asociada con la abstinencia aguda del fármaco y edema pulmonar en pacientes con síndrome CREST. [ cita requerida ]
Contraindicaciones
El óxido nítrico inhalado está contraindicado en el tratamiento de neonatos que dependen de la derivación de sangre de derecha a izquierda, ya que el óxido nítrico disminuye la resistencia de la circulación pulmonar al dilatar los vasos sanguíneos pulmonares. El aumento del retorno pulmonar aumenta la presión en la aurícula izquierda, lo que provoca el cierre del foramen oval y reduce el flujo sanguíneo a través del conducto arterioso. El cierre de estas derivaciones puede matar a neonatos con malformaciones cardíacas que dependen de la derivación de sangre de derecha a izquierda. [ cita requerida ]
Dosis y concentración
En los Estados Unidos, el óxido nítrico es un gas disponible en concentraciones de sólo 100 ppm y 800 ppm. La sobredosis de óxido nítrico inhalado se manifiesta por elevaciones de la metahemoglobina y toxicidades pulmonares asociadas con el NO inspirado. Un nivel elevado de NO puede causar lesiones pulmonares agudas . [ cita requerida ]
Enfermedad del hígado graso
La producción de óxido nítrico está asociada con la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y es esencial para el metabolismo lipídico hepático en condiciones de inanición. [79]
Infección pulmonar
El óxido nítrico es una posible intervención terapéutica en infecciones pulmonares agudas y crónicas. [80] [81]
Mecanismo de acción
El óxido nítrico es una molécula de señalización celular producida por muchas células del cuerpo, y cada vez hay más evidencia que sugiere que las acciones biológicas del sistema endocannabinoide (SEC) pueden, en parte, estar mediadas por su capacidad para regular la producción y/o liberación de óxido nítrico. [82] Relaja el músculo liso vascular al unirse a la fracción hemo de la guanilato ciclasa citosólica, activando la guanilato ciclasa y aumentando los niveles intracelulares de guanosina cíclica 3',5'-monofosfato (cGMP). La elevación del cGMP intracelular produce relajación mediante la activación de la proteína quinasa dependiente de cGMP , que fosforila proteínas diana como la subunidad de diana de la fosfatasa de miosina (MYPT) y el sustrato de la quinasa cGMP asociada al receptor IP3 (IRAG). Además, se ha propuesto que el cGMP también causa relajación del músculo liso indirectamente al aumentar los niveles de AMPc. [83]
Cuando se inhala, el óxido nítrico dilata la vasculatura pulmonar y, debido a su eficiente eliminación por la hemoglobina, tiene un efecto mínimo sobre la vasculatura de todo el cuerpo. [84]
El óxido nítrico inhalado parece aumentar la presión parcial de oxígeno arterial (PaO2 ) al dilatar los vasos pulmonares en áreas mejor ventiladas del pulmón, alejando el flujo sanguíneo pulmonar de los segmentos pulmonares con relaciones ventilación/perfusión (V/Q) bajas hacia segmentos con relaciones normales o mejores. [85]
Uso neonatal
Las mezclas de óxido nítrico y oxígeno se utilizan en cuidados intensivos para promover la dilatación capilar y pulmonar para tratar la hipertensión pulmonar primaria en pacientes neonatales [86] [87] y la aspiración posmeconial relacionada con defectos congénitos. Estas suelen ser una mezcla de gases de último recurso antes del uso de la oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). La terapia con óxido nítrico tiene el potencial de aumentar significativamente la calidad de vida y, en algunos casos, salvar las vidas de los bebés en riesgo de enfermedad vascular pulmonar. [88]
Patología
Las personas con diabetes suelen tener niveles más bajos de óxido nítrico que los pacientes sin diabetes. [89] La disminución del suministro de óxido nítrico puede provocar daño vascular, como disfunción endotelial e inflamación vascular. El daño vascular puede provocar una disminución del flujo sanguíneo a las extremidades, lo que hace que el paciente diabético tenga más probabilidades de desarrollar neuropatía y úlceras que no cicatrizan, y de tener un mayor riesgo de amputación de miembros inferiores .
Uso pediátrico y adulto.
El uso principal es en forma de nitroglicerina , ya sea en forma de píldora o aerosol líquido, que, como profármaco, se desnitra y libera el metabolito activo óxido nítrico (NO). Al igual que con todos los suplementos de óxido nítrico, la respuesta es de corta duración porque, como mecanismo de control fisiológico interno producido normalmente, el aumento de las concentraciones conduce a mayores tasas de depuración, que es la razón por la que la eficacia del uso sostenido de nitroglicerina para la vasodilatación se desvanece a cero después de horas a días. En los Estados Unidos, el uso directo continuo de óxido nítrico solo está aprobado para neonatos . En el entorno de la UCI de adultos, el NO inhalado puede mejorar la hipoxemia en la lesión pulmonar aguda , el síndrome de dificultad respiratoria aguda y la hipertensión pulmonar grave , aunque los efectos son de corta duración y no hay estudios que demuestren mejores resultados clínicos. Se utiliza de forma individualizada en las UCI como complemento de otras terapias definitivas para causas reversibles de dificultad respiratoria hipoxémica. [90]
Farmacocinética
El óxido nítrico se absorbe sistémicamente después de la inhalación. La mayor parte se desplaza a través del lecho capilar pulmonar, donde se combina con la hemoglobina, que está saturada de oxígeno entre el 60% y el 100%.
Se ha identificado al nitrato como el principal metabolito del óxido nítrico excretado en la orina, y representa más del 70 % de la dosis de óxido nítrico inhalada. El nitrato se elimina del plasma por vía renal a una velocidad que se aproxima a la tasa de filtración glomerular. [ cita requerida ]
Farmacología
El óxido nítrico se considera un fármaco antianginoso : provoca vasodilatación, lo que puede ayudar con el dolor isquémico, conocido como angina, al disminuir la carga de trabajo cardíaca. Al dilatar (expandir) las arterias, los fármacos de óxido nítrico reducen la presión arterial y la presión de llenado del ventrículo izquierdo. [ 91] El óxido nítrico puede contribuir a la lesión por reperfusión cuando una cantidad excesiva producida durante la reperfusión (después de un período de isquemia ) reacciona con el superóxido para producir el oxidante dañino peroxinitrito . Por el contrario, se ha demostrado que el óxido nítrico inhalado ayuda a la supervivencia y la recuperación del envenenamiento por paraquat , que produce superóxido que daña el tejido pulmonar y dificulta el metabolismo de la NOS.
Esta vasodilatación no disminuye el volumen de sangre que bombea el corazón, sino que disminuye la fuerza que debe ejercer el músculo cardíaco para bombear el mismo volumen de sangre. Las pastillas de nitroglicerina, tomadas por vía sublingual (debajo de la lengua), se utilizan para prevenir o tratar el dolor torácico agudo. La nitroglicerina reacciona con un grupo sulfhidrilo (–SH) para producir óxido nítrico, que alivia el dolor al causar vasodilatación. Existe un papel potencial para el uso de óxido nítrico en el alivio de las disfunciones contráctiles de la vejiga, [92] [93] y evidencia reciente sugiere que los nitratos pueden ser beneficiosos para el tratamiento de la angina debido a la reducción del consumo de oxígeno del miocardio tanto al disminuir la precarga y la poscarga como por cierta vasodilatación directa de los vasos coronarios. [91]
A partir de abril de 2020 [actualizar], se están realizando estudios y ensayos que examinan los posibles beneficios del óxido nítrico en el tratamiento de COVID-19 . [95] [96] [97] [98] Esta investigación se basa en el hecho de que el óxido nítrico se investigó como una terapia experimental para el SARS . [99] Brian Strickland, MD, un miembro de Wilderness Medicine en el Hospital General de Massachusetts que estudia la "dificultad respiratoria aguda" en grandes altitudes, está aplicando esta investigación hacia COVID-19. [100] [101] Está involucrado en ensayos clínicos que aplican el uso de óxido nítrico inhalado como tratamiento para COVID-19. [102] Este enfoque se inspiró en el trabajo del profesor asociado de medicina de emergencia en la Facultad de Medicina de Harvard N. Stuart Harris, quien ha estado estudiando los efectos del mal de altura en los escaladores de montañas, como los que escalan el Monte Everest . Harris notó que las consecuencias del mal de altura de alto nivel en el cuerpo humano reflejaban el impacto disfuncional de COVID-19 en los pulmones. Su enfoque en el óxido nítrico proviene de su papel en la capacidad de respirar en grandes altitudes. [100] [103] Según WCVB-TV , se están realizando ensayos similares en el Centro Médico Tufts . [104] Otros estudios especulan que reemplazar la respiración bucal (que diezma el NO) con la respiración nasal (que aumenta el NO) [21] [22] [23] [24] es un "cambio de estilo de vida" que "también puede ayudar a reducir la carga viral del SARS-CoV-2 y los síntomas de la neumonía por COVID-19 al promover mecanismos de defensa antiviral más eficientes en el tracto respiratorio". [105]
Protección cardíaca
Se ha descubierto que el compuesto cannabinoide natural delta-9-tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ), que aparece en el cannabis , aumenta la producción de NO en las células cardíacas neonatales a través de la inducción de la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) de una manera dependiente del receptor CB2 , al tiempo que aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en corazones diabéticos sujetos a isquemia / reperfusión (I/R), protegiendo así las células cardíacas del daño hipóxico , probablemente mediante el preentrenamiento de los cardiomiocitos a condiciones hipóxicas, ya que un inhibidor de la NOS pudo bloquear la acción cardioprotectora inducida por el THC. [106] La activación de los receptores principalmente CB2 y la restauración del equilibrio cardíaco iNOS/eNOS son mecanismos implicados en este efecto protector de los cannabinoides. [107]
Referencias
^ ab Hou YC, Janczuk A, Wang PG (junio de 1999). "Tendencias actuales en el desarrollo de donantes de óxido nítrico". Current Pharmaceutical Design . 5 (6): 417–441. doi :10.2174/138161280506230110111042. PMID 10390607.
^ Culotta E, Koshland DE (diciembre de 1992). "La falta de noticias es una buena noticia". Science . 258 (5090): 1862–1865. Bibcode :1992Sci...258.1862C. doi :10.1126/science.1361684. PMID 1361684.
^ Ignarro LJ (noviembre de 1990). "Óxido nítrico. Un nuevo mecanismo de transducción de señales para la comunicación transcelular". Hipertensión . 16 (5). Dallas, Texas: 477–83. doi : 10.1161/01.hyp.16.5.477 . PMID 1977698.
^ ab Weller R (enero de 2013). "¿Podría el sol ser bueno para el corazón?". TedxGlasgow . Archivado desde el original el 16 de febrero de 2014.
^ Davies SA, Stewart EJ, Huesmann GR, Skaer NJ, Maddrell SH, Tublitz NJ, Dow JA (agosto de 1997). "Estimulación neuropeptídica de la vía de señalización del óxido nítrico en los túbulos de Malpighi de Drosophila melanogaster". The American Journal of Physiology . 273 (2 Pt 2): R823–R827. doi :10.1152/ajpregu.1997.273.2.R823. PMID 9277574.
^ ab Walker FA (enero de 2005). "Interacción del óxido nítrico con nitroforinas de insectos y reflexiones sobre la configuración electrónica del complejo {FeNO}6". Journal of Inorganic Biochemistry . 99 (1): 216–236. doi :10.1016/j.jinorgbio.2004.10.009. PMID 15598503.
^ van Faassen E, Vanin A, eds. (2007). Radicales para la vida: las diversas formas de óxido nítrico . Ámsterdam: Elsevier. ISBN978-0-444-52236-8.
^ ab van Faassen EE, Bahrami S, Feelisch M, Hogg N, Kelm M, Kim-Shapiro DB, et al. (septiembre de 2009). "El nitrito como regulador de la señalización hipóxica en la fisiología de los mamíferos". Medicinal Research Reviews . 29 (5): 683–741. doi :10.1002/med.20151. PMC 2725214 . PMID 19219851.
^ Osanai T, Fujiwara N, Saitoh M, Sasaki S, Tomita H, Nakamura M, et al. (2002). "Relación entre la ingesta de sal, el óxido nítrico y la dimetilarginina asimétrica y su relevancia para los pacientes con enfermedad renal terminal". Purificación de la sangre . 20 (5): 466–468. doi :10.1159/000063555. PMID 12207094. S2CID 46833231.
^ Liu AH, Bondonno CP, Croft KD, Puddey IB, Woodman RJ, Rich L, et al. (noviembre de 2013). "Efectos de una comida rica en nitratos sobre la rigidez arterial y la presión arterial en voluntarios sanos". Óxido nítrico . 35 : 123–130. doi :10.1016/j.niox.2013.10.001. PMID 24120618.
^ Lundberg JO, Weitzberg E, Gladwin MT (febrero de 2008). "La vía nitrato-nitrito-óxido nítrico en fisiología y terapéutica". Nature Reviews. Drug Discovery . 7 (2): 156–167. doi :10.1038/nrd2466. PMID 18167491. S2CID 5141850.
^ Green SJ (junio de 1995). "Óxido nítrico en la inmunidad de las mucosas". Nature Medicine . 1 (6): 515–517. doi :10.1038/nm0695-515. PMID 7585111. S2CID 36184793.
^ "Dietas basadas en plantas | Alimentos basados en plantas | Jugo de remolacha | Verduras con óxido nítrico". Prueba de Berkeley. Archivado desde el original el 2013-10-04 . Consultado el 2013-10-04 .
^ Ghosh SM, Kapil V, Fuentes-Calvo I, Bubb KJ, Pearl V, Milsom AB, et al. (mayo de 2013). "Actividad vasodilatadora mejorada del nitrito en la hipertensión: papel crítico para la xantina oxidorreductasa eritrocitaria y el potencial de traducción". Hipertensión . 61 (5): 1091–1102. doi : 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00933 . PMID 23589565.
^ Webb AJ, Patel N, Loukogeorgakis S, Okorie M, Aboud Z, Misra S, et al. (marzo de 2008). "Propiedades vasoprotectoras, antiplaquetarias y reductoras de la presión arterial aguda del nitrato dietético a través de la bioconversión a nitrito". Hipertensión . 51 (3): 784–790. doi :10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.103523. PMC 2839282 . PMID 18250365.
^ Hezel MP, Weitzberg E (enero de 2015). "El microbioma oral y la homeostasis del óxido nítrico". Enfermedades bucales . 21 (1): 7–16. doi : 10.1111/odi.12157 . PMID 23837897.
^ Green SJ (25 de julio de 2013). "Cómo hacer realidad la estrategia DASH para mejorar los resultados en materia de bienestar cardiovascular: Parte II". Atención sanitaria en el mundo real . Consultado el 4 de octubre de 2013 .
^ Bryan NS, Tribble G, Angelov N (2017). "Microbioma oral y óxido nítrico: el eslabón perdido en el manejo de la presión arterial". Current Hypertension Reports . 19 (4): 33. doi :10.1007/s11906-017-0725-2. PMID 28353075.
^ Suschek CV, Opländer C, van Faassen EE (febrero de 2010). "Producción de NO no enzimático en la piel humana: efecto de los rayos UVA sobre las reservas cutáneas de NO". Óxido Nítrico . 22 (2): 120-135. doi :10.1016/j.niox.2009.10.006. PMID 19879370.
^ Opländer C, Römer A, Paunel-Görgülü A, Fritsch T, van Faassen EE, Mürtz M, et al. (junio de 2012). "Aplicación dérmica de óxido nítrico in vivo: cinética, respuestas biológicas y potencial terapéutico en humanos". Farmacología clínica y terapéutica . 91 (6): 1074–1082. doi :10.1038/clpt.2011.366. PMID 22549282. S2CID 32190689.
^ ab Glazier E (4 de noviembre de 2019). «Respirar por la nariz tiene más beneficios que respirar por la boca». The Times and Democrat . Consultado el 9 de julio de 2020 .
^ ab Dahl M (11 de enero de 2011). "'Respirar por la boca' es desagradable y perjudicial para la salud". NBC News . Consultado el 28 de junio de 2020 .
^ ab Berman J (29 de enero de 2019). "¿Podría la respiración nasal mejorar el rendimiento atlético?". The Washington Post . Consultado el 31 de mayo de 2020 .
^ ab Vinopal L (19 de julio de 2019). "La respiración bucal no diagnosticada genera niños no saludables". Fatherly . Consultado el 31 de mayo de 2020 .
^ Fitzpatrick J, Kim E (agosto de 2015). "Química de modelado sintético de grupos de hierro y azufre en la señalización de óxido nítrico". Accounts of Chemical Research . 48 (8): 2453–2461. doi :10.1021/acs.accounts.5b00246. PMID 26197209.
^ Green SJ, Mellouk S, Hoffman SL, Meltzer MS, Nacy CA (agosto de 1990). "Mecanismos celulares de inmunidad no específica a la infección intracelular: síntesis inducida por citocinas de óxidos de nitrógeno tóxicos a partir de L-arginina por macrófagos y hepatocitos". Immunology Letters . 25 (1–3): 15–19. doi :10.1016/0165-2478(90)90083-3. PMID 2126524.
^ Green SJ, Nacy CA, Schreiber RD, Granger DL, Crawford RM, Meltzer MS, Fortier AH (febrero de 1993). "La neutralización del interferón gamma y del factor de necrosis tumoral alfa bloquea la síntesis in vivo de óxidos de nitrógeno a partir de L-arginina y la protección contra la infección por Francisella tularensis en ratones tratados con BCG por Mycobacterium bovis". Infección e inmunidad . 61 (2): 689–698. doi :10.1128/IAI.61.2.689-698.1993. PMC 302781 . PMID 8423095.
^ Kamijo R, Gerecitano J, Shapiro D, Green SJ, Aguet M, Le J, Vilcek J (1995). "La generación de óxido nítrico y la depuración de interferón gamma después de la infección con BCG se ven afectadas en ratones que carecen del receptor de interferón gamma". Journal of Inflammation . 46 (1): 23–31. PMID 8832969.
^ Green SJ, Scheller LF, Marletta MA, Seguin MC, Klotz FW, Slayter M, et al. (diciembre de 1994). "Óxido nítrico: regulación del óxido nítrico por citocinas en la resistencia del huésped a patógenos intracelulares". Immunology Letters . 43 (1–2): 87–94. doi :10.1016/0165-2478(94)00158-8. hdl : 2027.42/31140 . PMID 7537721.
^ Green SJ, Crawford RM, Hockmeyer JT, Meltzer MS, Nacy CA (diciembre de 1990). "Los amastigotes mayores de Leishmania inician el mecanismo de destrucción dependiente de L-arginina en macrófagos estimulados por IFN-gamma mediante la inducción del factor de necrosis tumoral alfa". Revista de Inmunología . 145 (12): 4290–4297. doi :10.4049/jimmunol.145.12.4290. PMID 2124240. S2CID 21034574.
^ Seguin MC, Klotz FW, Schneider I, Weir JP, Goodbary M, Slayter M, et al. (julio de 1994). "La inducción de la óxido nítrico sintasa protege contra la malaria en ratones expuestos a mosquitos irradiados infectados con Plasmodium berghei: participación del interferón gamma y las células T CD8+". The Journal of Experimental Medicine . 180 (1): 353–358. doi :10.1084/jem.180.1.353. PMC 2191552 . PMID 7516412.
^ Mellouk S, Green SJ, Nacy CA, Hoffman SL (junio de 1991). "IFN-gamma inhibe el desarrollo de las etapas exoeritrocíticas de Plasmodium berghei en los hepatocitos mediante un mecanismo efector dependiente de L-arginina". Journal of Immunology . 146 (11): 3971–3976. doi : 10.4049/jimmunol.146.11.3971 . PMID 1903415. S2CID 45487458.
^ Klotz FW, Scheller LF, Seguin MC, Kumar N, Marletta MA, Green SJ, Azad AF (abril de 1995). "Co-localización de la óxido nítrico sintasa inducible y Plasmodium berghei en hepatocitos de ratas inmunizadas con esporozoitos irradiados". Journal of Immunology . 154 (7): 3391–3395. doi : 10.4049/jimmunol.154.7.3391 . PMID 7534796. S2CID 12612236.
^ Wink DA, Kasprzak KS, Maragos CM, Elespuru RK, Misra M, Dunams TM, et al. (noviembre de 1991). "Capacidad de desaminación del ADN y genotoxicidad del óxido nítrico y sus progenitores". Science . 254 (5034): 1001–1003. Bibcode :1991Sci...254.1001W. doi :10.1126/science.1948068. PMID 1948068.
^ Nguyen T, Brunson D, Crespi CL, Penman BW, Wishnok JS, Tannenbaum SR (abril de 1992). "Daños y mutaciones del ADN en células humanas expuestas a óxido nítrico in vitro". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (7): 3030–3034. Bibcode :1992PNAS...89.3030N. doi : 10.1073/pnas.89.7.3030 . PMC 48797 . PMID 1557408. Texto libre.
^ Li CQ, Pang B, Kiziltepe T, Trudel LJ, Engelward BP, Dedon PC, Wogan GN (marzo de 2006). "Efectos umbral de la toxicidad inducida por óxido nítrico y respuestas celulares en células linfoblastoides humanas de tipo salvaje y p53-null". Chemical Research in Toxicology . 19 (3): 399–406. doi :10.1021/tx050283e. PMC 2570754 . PMID 16544944. texto libre
^ Hibbs JB, Taintor RR, Vavrin Z, Rachlin EM (noviembre de 1988). "Óxido nítrico: una molécula efectora de macrófagos activados citotóxicos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 157 (1): 87–94. doi :10.1016/S0006-291X(88)80015-9. PMID 3196352.
^ Wallace JL, Ianaro A, Flannigan KL, Cirino G (mayo de 2015). "Mediadores gaseosos en la resolución de la inflamación". Seminarios en Inmunología . 27 (3): 227–233. doi :10.1016/j.smim.2015.05.004. PMID 26095908.
^ Uehara EU, Shida BD, de Brito CA (noviembre de 2015). "El papel del óxido nítrico en las respuestas inmunitarias contra los virus: más allá de la actividad microbicida". Investigación sobre la inflamación . 64 (11): 845–852. doi :10.1007/s00011-015-0857-2. PMID 26208702. S2CID 14587150.
^ Janeway, CA; et al. (2005). Inmunobiología: el sistema inmunológico en la salud y la enfermedad (6.ª ed.). Nueva York: Garland Science. ISBN978-0-8153-4101-7.
^ Jacobs L, Nawrot TS, de Geus B, Meeusen R, Degraeuwe B, Bernard A, et al. (octubre de 2010). "Respuestas subclínicas en ciclistas sanos expuestos brevemente a la contaminación del aire relacionada con el tráfico: un estudio de intervención". Salud ambiental . 9 (64): 64. Bibcode :2010EnvHe...9...64J. doi : 10.1186/1476-069X-9-64 . PMC 2984475 . PMID 20973949.
^ van Faassen E, Vanin A (2007). Radicales para la vida: las diversas formas de óxido nítrico . Ámsterdam: Elsevier. ISBN978-0-444-52236-8.
^ van Faassen E, Vanin A (2004). "Óxido nítrico". Enciclopedia de la ciencia analítica (2.ª ed.). Elsevier. ISBN978-0-12-764100-3.
^ Shami PJ, Moore JO, Gockerman JP, Hathorn JW, Misukonis MA, Weinberg JB (agosto de 1995). "Modulación del óxido nítrico del crecimiento y la diferenciación de células de leucemia no linfocítica aguda recién aisladas". Leukemia Research . 19 (8): 527–533. doi :10.1016/0145-2126(95)00013-E. PMID 7658698.
^ Kaibori M, Sakitani K, Oda M, Kamiyama Y, Masu Y, Nishizawa M, et al. (junio de 1999). "El inmunosupresor FK506 inhibe la expresión génica inducible de la óxido nítrico sintasa en un paso de la activación de NF-kappaB en hepatocitos de rata". Journal of Hepatology . 30 (6): 1138–1145. doi :10.1016/S0168-8278(99)80270-0. PMID 10406194.
^ Derbyshire ER, Marletta MA (2009). "Bioquímica de la guanilato ciclasa soluble". CGMP: generadores, efectores e implicaciones terapéuticas . Manual de farmacología experimental. Vol. 191. págs. 17-31. doi :10.1007/978-3-540-68964-5_2. ISBN978-3-540-68960-7. Número de identificación personal 19089323. Número de identificación personal 25597341.
^ Rhoades RA, Tanner GA (2003). Fisiología médica (2ª ed.).
^ Toda N, Ayajiki K, Okamura T (mayo de 2005). "Óxido nítrico y función eréctil del pene". Farmacología y terapéutica . 106 (2): 233–266. doi :10.1016/j.pharmthera.2004.11.011. PMID 15866322.
^ Dessy C, Feron O (2004). "Funciones fisiopatológicas del óxido nítrico: en el corazón y la vasculatura coronaria". Química medicinal actual: agentes antiinflamatorios y antialérgicos . 3 (3): 207–216. doi :10.2174/1568014043355348.
^ Yoon Y, Song J, Hong SH, Kim JQ (octubre de 2000). "Concentraciones plasmáticas de óxido nítrico y polimorfismos del gen de la óxido nítrico sintasa en la enfermedad de la arteria coronaria". Química clínica . 46 (10): 1626–1630. doi : 10.1093/clinchem/46.10.1626 . PMID 11017941.
^ Gragasin FS, Michelakis ED, Hogan A, Moudgil R, Hashimoto K, Wu X, et al. (septiembre de 2004). "El mecanismo neurovascular de la erección del clítoris: activación de los canales BKCa estimulada por óxido nítrico y cGMP". Revista FASEB . 18 (12): 1382–1391. doi : 10.1096/fj.04-1978com . PMID 15333581. S2CID 45447939.
^ Thakur NK, Hayashi T, Sumi D, Kano H, Matsui-Hirai H, Tsunekawa T, Iguchi A (febrero de 2002). "Efecto antiaterosclerótico de los betabloqueantes con acción liberadora de óxido nítrico en la aterosclerosis grave". Revista de farmacología cardiovascular . 39 (2): 298–309. doi : 10.1097/00005344-200202000-00017 . PMID 11791016. S2CID 24712179.
^ Corpas FJ, Barroso JB, Carreras A, Quirós M, León AM, Romero-Puertas MC, et al. (septiembre de 2004). "Localización celular y subcelular del óxido nítrico endógeno en plantas de guisante jóvenes y senescentes". Fisiología vegetal . 136 (1): 2722–2733. doi :10.1104/pp.104.042812. PMC 523336 . PMID 15347796.
^ Corpas FJ, Barroso JB, Carreras A, Valderrama R, Palma JM, León AM, et al. (julio de 2006). "Actividad constitutiva de la óxido nítrico sintasa dependiente de arginina en diferentes órganos de plántulas de guisante durante el desarrollo de la planta". Planta . 224 (2): 246–254. Bibcode :2006Plant.224..246C. doi :10.1007/s00425-005-0205-9. PMID 16397797. S2CID 23329722.
^ Valderrama R, Corpas FJ, Carreras A, Fernández-Ocaña A, Chaki M, Luque F, et al. (febrero de 2007). "Estrés nitrosativo en plantas". Cartas FEBS . 581 (3): 453–461. Código Bib : 2007FEBSL.581..453V. doi : 10.1016/j.febslet.2007.01.006 . PMID 17240373. S2CID 34725559.
^ Corpas FJ, Barroso JB, Del Río LA (2004). "Fuentes enzimáticas de óxido nítrico en células vegetales: más allá de una proteína, una función". New Phytologist . 162 (2): 246–7. doi : 10.1111/j.1469-8137.2004.01058.x .
^ Tuffs A (julio de 1999). "La Sociedad Max-Planck investiga una mala conducta". BMJ . 319 (7205): 274. doi :10.1136/bmj.319.7205.274a. PMC 1126920 . PMID 10426722.
^ Mur LA, Mandon J, Persijn S, Cristescu SM, Moshkov IE, Novikova GV, et al. (2013). "Óxido nítrico en plantas: una evaluación del estado actual del conocimiento". AoB Plants . 5 : pls052. doi :10.1093/aobpla/pls052. PMC 3560241 . PMID 23372921.
^ Verma K, Mehta SK, Shekhawat GS (abril de 2013). "El óxido nítrico (NO) contrarresta los procesos citotóxicos inducidos por cadmio mediados por especies reactivas de oxígeno (ROS) en Brassica juncea: interacción entre ROS, NO y respuestas antioxidantes". Biometals . 26 (2): 255–269. doi :10.1007/s10534-013-9608-4. PMID 23322177. S2CID 254285519.
^ ab Gibbs DJ, Md Isa N, Movahedi M, Lozano-Juste J, Mendiondo GM, Berckhan S, et al. (febrero de 2014). "La detección de óxido nítrico en plantas está mediada por el control proteolítico de los factores de transcripción ERF del grupo VII". Molecular Cell . 53 (3): 369–379. doi : 10.1016/j.molcel.2013.12.020 . PMC 3969242 . PMID 24462115.
^ León J, Costa-Broseta Á, Castillo MC (mayo de 2020). "RAP2.3 regula negativamente la biosíntesis de óxido nítrico y las respuestas relacionadas a través de un mecanismo similar al reóstato en Arabidopsis". Revista de botánica experimental . 71 (10): 3157–3171. doi : 10.1093/jxb/eraa069 . PMC 7260729 . PMID 32052059.
^ ab Hartman S, Liu Z, van Veen H, Vicente J, Reinen E, Martopawiro S, et al. (septiembre de 2019). "El agotamiento del óxido nítrico mediado por etileno preadapta a las plantas al estrés por hipoxia". Nature Communications . 10 (1): 4020. Bibcode :2019NatCo..10.4020H. doi : 10.1038/s41467-019-12045-4 . PMC 6728379 . PMID 31488841.
^ Vicente J, Mendiondo GM, Movahedi M, Peirats-Llobet M, Juan YT, Shen YY, et al. (octubre de 2017). "La vía Cys-Arg/N-End Rule es un sensor general de estrés abiótico en plantas con flores". Current Biology . 27 (20): 3183–3190.e4. Bibcode :2017CBio...27E3183V. doi : 10.1016/j.cub.2017.09.006 . PMC 5668231 . PMID 29033328.
^ Castillo MC, Costa-Broseta Á, Gayubas B, León J (diciembre de 2021). "La interacción funcional de la proteína similar a NIN7 y PROTEOLYSIS6 mejora la tolerancia a la sacarosa, ABA y la sumersión". Fisiología vegetal . 187 (4): 2731–2748. doi :10.1093/plphys/kiab382. PMC 8644111 . PMID 34618055.
^ Hartman S (diciembre de 2021). "La proteína 7 similar a NIN está controlada por el oxígeno y el óxido nítrico y contribuye a la tolerancia al estrés a través de PROTEÓLISIS6". Fisiología vegetal . 187 (4): 2346–2347. doi :10.1093/plphys/kiab415. PMC 8644194 . PMID 34890464.
^ Terrile MC, París R, Calderón-Villalobos LI, Iglesias MJ, Lamattina L, Estelle M, Casalongué CA (mayo de 2012). "El óxido nítrico influye en la señalización de auxinas a través de la S-nitrosilación del receptor de auxinas TRANSPORT INHIBITOR RESPONSE 1 de Arabidopsis". The Plant Journal . 70 (3): 492–500. doi :10.1111/j.1365-313X.2011.04885.x. PMC 3324642 . PMID 22171938.
^ Melo NK, Bianchetti RE, Lira BS, Oliveira PM, Zuccarelli R, Dias DL, et al. (abril de 2016). "La interacción entre óxido nítrico, etileno y auxina media el enverdecimiento y el desarrollo de plástidos en plántulas de tomate desetioladas". Fisiología vegetal . 170 (4): 2278–2294. doi : 10.1104/pp.16.00023 . PMC 4825133 . PMID 26829981.
^ Zhang L, Li G, Wang M, Di D, Sun L, Kronzucker HJ, Shi W (julio de 2018). "El estrés por exceso de hierro reduce el crecimiento de la zona de la punta de la raíz a través de la represión de la homeostasis del potasio mediada por óxido nítrico en Arabidopsis". The New Phytologist . 219 (1): 259–274. doi : 10.1111/nph.15157 . hdl : 11343/283842 . PMID 29658100.
^ Liu WZ, Kong DD, Gu XX, Gao HB, Wang JZ, Xia M, et al. (enero de 2013). "Las citoquininas pueden actuar como supresores del óxido nítrico en Arabidopsis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (4): 1548–1553. Bibcode :2013PNAS..110.1548L. doi : 10.1073/pnas.1213235110 . PMC 3557067 . PMID 23319631.
^ Patel BA, Moreau M, Widom J, Chen H, Yin L, Hua Y, Crane BR (octubre de 2009). "El óxido nítrico endógeno regula la recuperación de la bacteria resistente a la radiación Deinococcus radiodurans de la exposición a la luz ultravioleta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (43): 18183–18188. Bibcode :2009PNAS..10618183P. doi : 10.1073/pnas.0907262106 . PMC 2775278 . PMID 19841256.
^ ab "Uso de óxido nítrico durante el embarazo". Drugs.com . 21 de noviembre de 2019 . Consultado el 29 de mayo de 2020 .
^ abcde «Inomax EPAR». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Consultado el 29 de mayo de 2020 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
^ ab "Inomax- gas de óxido nítrico". DailyMed . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. 25 de febrero de 2019 . Consultado el 29 de mayo de 2020 .
^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Inomax (óxido nítrico) NDA n.º 20-845". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 31 de marzo de 2001. Consultado el 29 de mayo de 2020 .
^ Wiklund M, Granswed I, Nyman G (septiembre de 2017). "El óxido nítrico inhalado pulsado mejora la oxigenación arterial en caballos con cólicos sometidos a cirugía abdominal". Anestesia y analgesia veterinaria . 44 (5): 1139–1148. doi :10.1016/j.vaa.2016.11.015. PMID 29051000.
^ Wiklund M, Kellgren M, Wulcan S, Grubb T, Nyman G (enero de 2020). "Efectos del óxido nítrico inhalado pulsado sobre la oxigenación arterial durante la ventilación mecánica en caballos anestesiados sometidos a artroscopia electiva o cirugía de cólico de emergencia". Revista veterinaria equina . 52 (1): 76–82. doi :10.1111/evj.13129. PMID 31009091. S2CID 128175609.
^ Gu Q, Yang X, Lin L, Li S, Li Q, Zhong S, et al. (diciembre de 2014). "La ablación genética de la familia de transportadores de solutos 7a3a conduce a la esteatosis hepática en el pez cebra durante el ayuno". Hepatología . 60 (6): 1929–1941. doi : 10.1002/hep.27356 . PMID 25130427. S2CID 205894350.
^ Fang FC (octubre de 2004). "Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno antimicrobianas: conceptos y controversias". Nature Reviews. Microbiology . 2 (10): 820–832. doi :10.1038/nrmicro1004. PMID 15378046. S2CID 11063073.
^ Goldfarb RD, Cinel I (enero de 2007). "Terapia con óxido nítrico inhalado para la sepsis: más que solo pulmón". Medicina de cuidados críticos . 35 (1): 290–292. doi :10.1097/01.CCM.0000251290.41866.2B. PMID 17197767.
^ Lipina C, Hundal HS (abril de 2017). "El sistema endocannabinoide: ¿'NO' ya no es anónimo en el control de la señalización nitrérgica?". Journal of Molecular Cell Biology . 9 (2): 91–103. doi :10.1093/jmcb/mjx008. PMC 5439392 . PMID 28130308.
^ Krawutschke C, Koesling D, Russwurm M (septiembre de 2015). "GMP cíclico en la relajación vascular: la exportación tiene una importancia similar a la degradación". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 35 (9): 2011–2019. doi : 10.1161/ATVBAHA.115.306133 . PMID 26205960.
^ Kinsella JP, Cutter GR, Walsh WF, Gerstmann DR, Bose CL, Hart C, et al. (julio de 2006). "Terapia temprana con óxido nítrico inhalado en recién nacidos prematuros con insuficiencia respiratoria". The New England Journal of Medicine . 355 (4): 354–364. CiteSeerX 10.1.1.319.6088 . doi :10.1056/NEJMoa060442. PMID 16870914.
^ Ballard RA, Truog WE, Cnaan A, Martin RJ, Ballard PL, Merrill JD, et al. (julio de 2006). "Óxido nítrico inhalado en bebés prematuros sometidos a ventilación mecánica". The New England Journal of Medicine . 355 (4): 343–353. doi : 10.1056/NEJMoa061088 . PMID 16870913.
^ Barrington KJ, Finer N, Pennaforte T, Altit G (enero de 2017). "Óxido nítrico para la insuficiencia respiratoria en lactantes nacidos a término o cerca de él". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 1 (1): CD000399. doi :10.1002/14651858.CD000399.pub3. PMC 6464941 . PMID 28056166.
^ Chotigeat U, Khorana M, Kanjanapattanakul W (febrero de 2007). "Óxido nítrico inhalado en recién nacidos con insuficiencia respiratoria hipóxica grave". Revista de la Asociación Médica de Tailandia = Chotmaihet Thangphaet . 90 (2): 266–271. PMID 17375630.
^ Hayward CS, Kelly RP, Macdonald PS (agosto de 1999). "Óxido nítrico inhalado en la práctica cardiológica". Investigación cardiovascular . 43 (3): 628–638. doi : 10.1016/S0008-6363(99)00114-5 . PMID 10690334.
^ "Estudios universitarios: el óxido nítrico es prometedor para la diabetes". Federación Nacional de Ciegos (NFB) .
^ Griffiths MJ, Evans TW (diciembre de 2005). "Terapia con óxido nítrico inhalado en adultos". The New England Journal of Medicine . 353 (25): 2683–2695. doi :10.1056/NEJMra051884. PMID 16371634. S2CID 28911682.
^ ab Abrams J (mayo de 1996). "Acciones beneficiosas de los nitratos en la enfermedad cardiovascular". The American Journal of Cardiology . 77 (13): 31C–37C. doi :10.1016/S0002-9149(96)00186-5. PMID 8638524.
^ Moro C, Leeds C, Chess-Williams R (enero de 2012). "Actividad contráctil del urotelio/lámina propia de la vejiga y su regulación por óxido nítrico". Revista Europea de Farmacología . 674 (2–3): 445–449. doi :10.1016/j.ejphar.2011.11.020. PMID 22119378.
^ Andersson MC, Tobin G, Giglio D (abril de 2008). "Liberación de óxido nítrico colinérgico de la mucosa de la vejiga urinaria en la cistitis inducida por ciclofosfamida de la rata anestesiada". British Journal of Pharmacology . 153 (7): 1438–1444. doi :10.1038/bjp.2008.6. PMC 2437908 . PMID 18246091.
^ Summerfield DT, Desai H, Levitov A, Grooms DA, Marik PE (marzo de 2012). "Óxido nítrico inhalado como terapia de rescate en la embolia pulmonar masiva: una serie de casos". Respiratory Care . 57 (3): 444–448. doi : 10.4187/respcare.01373 . PMID 22005573.
^ Katsnelson A (20 de mayo de 2020). "Múltiples ensayos clínicos prueban si el gas NO puede tratar y prevenir la COVID-19". Chemical & Engineering News . Consultado el 14 de julio de 2020 .
^ Cohan A (26 de julio de 2020). "El óxido nítrico, una 'molécula milagrosa', podría tratar o incluso prevenir el coronavirus, dicen los mejores médicos". Boston Herald . Consultado el 27 de julio de 2020 .
^ Gander K (7 de abril de 2020). "¿Qué es el óxido nítrico? Cómo el gas que nos dio el Viagra podría ayudar a tratar a los pacientes con coronavirus". Newsweek . Consultado el 25 de junio de 2020 .
^ "Investigan óxido nítrico como tratamiento para la COVID-19". WebMD . Consultado el 10 de abril de 2020 .
^ Akerström S, Mousavi-Jazi M, Klingström J, Leijon M, Lundkvist A, Mirazimi A (febrero de 2005). "El óxido nítrico inhibe el ciclo de replicación del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo". Revista de Virología . 79 (3): 1966-1969. doi : 10.1128/JVI.79.3.1966-1969.2005 . PMC 544093 . PMID 15650225.
^ ab Powell A (6 de mayo de 2020). "Aplicación de la sabiduría del Himalaya a la batalla de la sala de emergencias contra el COVID". The Harvard Gazette . Consultado el 25 de junio de 2020 .
^ "Lecciones de la naturaleza para encontrar un posible tratamiento contra la COVID-19". Massachusetts General Hospital . 2020-06-24 . Consultado el 2020-06-25 .
^ "Terapia con óxido nítrico inhalado para pacientes con COVID-19 en salas de emergencia". Hospital General de Massachusetts. 2020-06-24 . Consultado el 2020-06-25 .
^ Meredith S (1 de mayo de 2020). "Cómo el gas que le dio al mundo el Viagra podría ayudar a tratar a los pacientes con coronavirus". CNBC . Consultado el 5 de julio de 2020 .
^ Riemer E (23 de junio de 2020). "Investigadores de Tufts prueban óxido nítrico inhalado como tratamiento para la COVID-19". WCVB-TV . Consultado el 5 de julio de 2020 .
^ Martel J, Ko YF, Young JD, Ojcius DM (6 de mayo de 2020). "¿Podría el óxido nítrico nasal ayudar a mitigar la gravedad de la COVID-19?". Microbes and Infection . 22 (4–5): 168–171. doi : 10.1016/j.micinf.2020.05.002 . PMC 7200356 . PMID 32387333.
^ Shmist YA, Goncharov I, Eichler M, Shneyvays V, Isaac A, Vogel Z, Shainberg A (febrero de 2006). "El delta-9-tetrahidrocannabinol protege a las células cardíacas de la hipoxia a través de la activación del receptor CB2 y la producción de óxido nítrico". Bioquímica molecular y celular . 283 (1–2): 75–83. doi :10.1007/s11010-006-2346-y. PMID 16444588. S2CID 24074568.
^ González C, Herradón E, Abalo R, Vera G, Pérez-Nievas BG, Leza JC, et al. (Mayo 2011). "El cannabinoide/agonista WIN 55,212-2 reduce la lesión por isquemia-reperfusión cardíaca en ratas obesas diabéticas de Zucker: papel de los receptores CB2 y la iNOS/eNOS". Diabetes/Metabolism Research and Reviews . 27 (4): 331–340. doi :10.1002/dmrr.1176. PMID 21309057. S2CID 32450365.
