El síndrome de Hurler , también conocido como mucopolisacaridosis tipo IH ( MPS-IH ), enfermedad de Hurler y anteriormente gargoilismo , es un trastorno genético que resulta en la acumulación de grandes moléculas de azúcar llamadas glicosaminoglicanos (GAG) en los lisosomas . La incapacidad de descomponer estas moléculas da como resultado una amplia variedad de síntomas causados por daños a varios sistemas de órganos diferentes , incluidos, entre otros, el sistema nervioso , el sistema esquelético , los ojos y el corazón .
El mecanismo subyacente es una deficiencia de alfa-L iduronidasa , una enzima responsable de descomponer los GAG. [1] : 544 Sin esta enzima, se produce una acumulación de dermatán sulfato y heparán sulfato en el cuerpo. Los síntomas aparecen durante la infancia y suele producirse la muerte prematura. Otras formas menos graves de MPS tipo I incluyen el síndrome de Hurler-Scheie (MPS-IHS) y el síndrome de Scheie (MPS-IS).
El síndrome de Hurler se clasifica como una enfermedad de almacenamiento lisosomal . Está clínicamente relacionado con el síndrome de Hunter (MPS II); [2] sin embargo, el síndrome de Hunter está ligado al cromosoma X , mientras que el síndrome de Hurler es autosómico recesivo .
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Los niños con síndrome de Hurler pueden parecer normales al nacer y desarrollar síntomas durante los primeros años de vida. Los síntomas varían entre pacientes. [ cita necesaria ]
Una de las primeras anomalías que se pueden detectar es el endurecimiento de los rasgos faciales; Estos síntomas pueden comenzar entre los 3 y los 6 meses de edad. La cabeza puede ser grande con huesos frontales prominentes . El cráneo puede alargarse . La nariz puede tener un puente nasal aplanado con secreción nasal continua. Las cuencas de los ojos pueden estar muy espaciadas y los ojos pueden sobresalir del cráneo. Los labios pueden ser grandes y los niños afectados pueden mantener la mandíbula abierta constantemente. Las anomalías esqueléticas aparecen alrededor de los 6 meses de edad, pero pueden no ser clínicamente evidentes hasta los 10 a 14 meses. Los pacientes pueden experimentar deformidades debilitantes de la columna y la cadera, síndrome del túnel carpiano y rigidez de las articulaciones. Los pacientes pueden tener una altura normal en la infancia, pero dejan de crecer a los dos años de edad. No podrán alcanzar una altura superior a 4 pies (1,2 m). [ cita necesaria ]
Otros síntomas tempranos pueden incluir hernias inguinales y umbilicales . Estos pueden estar presentes al nacer o pueden desarrollarse durante los primeros meses de vida. La nubosidad de la córnea y la degeneración de la retina pueden ocurrir durante el primer año de vida, lo que lleva a la ceguera. El hígado y el bazo agrandados son comunes. No hay disfunción orgánica, pero el depósito de GAG en estos órganos puede provocar un aumento masivo de tamaño. Los pacientes también pueden tener diarrea . Puede ocurrir enfermedad de la válvula aórtica . [ cita necesaria ]
La obstrucción de las vías respiratorias es frecuente, generalmente secundaria a anomalías de las vértebras cervicales. [3] Las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior pueden ser frecuentes. [ cita necesaria ]
El retraso en el desarrollo puede hacerse evidente entre 1 y 2 años de edad, con una edad funcional máxima de 2 a 4 años. Sigue un deterioro progresivo. La mayoría de los niños desarrollan capacidades lingüísticas limitadas. La muerte suele ocurrir a los 10 años. [4] [5]
Los niños con síndrome de Hurler portan dos copias defectuosas del gen IDUA , que se ha asignado al sitio 4p16.3 en el cromosoma 4 . Este es el gen que codifica la proteína iduronidasa. Hasta 2018 [actualizar], se ha demostrado que más de 201 mutaciones diferentes en el gen IDUA causan MPS I. [6]
Debido a que el síndrome de Hurler es un trastorno autosómico recesivo , las personas afectadas tienen dos copias del gen que no funcionan. Una persona que nace con una copia normal y una copia defectuosa se llama portador . Producirán menos α-L-iduronidasa que un individuo con dos copias normales del gen. Sin embargo, la producción reducida de la enzima en los portadores sigue siendo suficiente para el funcionamiento normal; la persona no debe mostrar ningún síntoma de la enfermedad. [ cita necesaria ]
El gen IDUA es responsable de codificar una enzima llamada alfa-L-iduronidasa. A través de la hidrólisis , la alfa-L-iduronidasa se encarga de descomponer una molécula llamada ácido alfa-L-idurónico no sulfatado . Este es un ácido urónico que se encuentra en los GAG, dermatán sulfato y heparán sulfato. La enzima alfa-L-iduronidasa se encuentra en los lisosomas. Sin una función enzimática suficiente, estos GAG no se pueden digerir adecuadamente. [7]
El diagnóstico a menudo se puede realizar mediante un examen clínico y análisis de orina (el exceso de mucopolisacáridos se excreta en la orina ). Los ensayos enzimáticos (que analizan una variedad de células o fluidos corporales en cultivo para detectar deficiencias enzimáticas) también se utilizan para proporcionar un diagnóstico definitivo de una de las mucopolisacaridosis. El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis y muestreo de vellosidades coriónicas puede verificar si un feto porta una copia del gen defectuoso o si está afectado por el trastorno. El asesoramiento genético puede ayudar a los padres que tienen antecedentes familiares de mucopolisacaridosis a determinar si son portadores del gen mutado que causa los trastornos. [ cita necesaria ]
Todos los miembros de la familia de las mucopolisacaridosis son también enfermedades de almacenamiento lisosomal . La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) se divide en tres subtipos según la gravedad de los síntomas. Los tres tipos resultan de la ausencia o disminución del funcionamiento de la misma enzima. MPS-IH (síndrome de Hurler) es el más grave de los subtipos de MPS I. Los otros dos tipos son MPS-IS ( síndrome de Scheie ) y MPS-IHS ( síndrome de Hurler-Scheie ). [ cita necesaria ]
Debido a la importante superposición entre el síndrome de Hurler, el síndrome de Hurler-Scheie y el síndrome de Scheie, algunas fuentes consideran que estos términos están obsoletos. En cambio, la MPS I puede dividirse en formas "graves" y "atenuadas". [8]
Actualmente no existe cura para el síndrome de Hurler. La terapia de reemplazo enzimático con iduronidasa (Aldurazyme) puede mejorar la función pulmonar y la movilidad. Puede reducir la cantidad de carbohidratos que se almacenan incorrectamente en los órganos. Puede ser necesaria la corrección quirúrgica de las deformidades de las manos y los pies. La cirugía corneal puede ayudar a aliviar los problemas de visión. [5]
El trasplante de médula ósea (BMT) y el trasplante de sangre de cordón umbilical (UCBT) se pueden utilizar como tratamientos para la MPS I. El BMT de hermanos con genes HLA idénticos y de familiares con genes HLA similares puede mejorar significativamente la supervivencia, la función cognitiva y los síntomas físicos. Los pacientes pueden desarrollar enfermedad de injerto contra huésped ; esto es más probable en donantes que no son hermanos. En un estudio de 1998, los niños con hermanos donantes HLA idénticos tuvieron una supervivencia a cinco años del 75%; los niños con donantes no hermanos tuvieron una supervivencia a cinco años del 53%. [9]
Los niños suelen carecer de acceso a un donante de médula ósea adecuado. En estos casos, la UCBT de donantes no emparentados puede aumentar la supervivencia, disminuir los signos físicos de la enfermedad y mejorar la cognición. Las complicaciones de este tratamiento pueden incluir la enfermedad de injerto contra huésped . [10]
Un estudio británico de 2008 encontró una esperanza de vida media estimada de 8,7 años para los pacientes con síndrome de Hurler. En comparación, la esperanza de vida media para todas las formas de MPS tipo I fue de 11,6 años. Los pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea exitosos tuvieron una tasa de supervivencia a 2 años del 68% y una tasa de supervivencia a 10 años del 64%. Los pacientes que no recibieron trasplantes de médula ósea tuvieron una esperanza de vida significativamente reducida, con una edad media de 6,8 años. [4]
El síndrome de Hurler tiene una frecuencia general de uno por 100.000. [5] Combinadas, todas las mucopolisacaridosis tienen una frecuencia de aproximadamente uno de cada 25.000 nacimientos en los Estados Unidos. [2]
Existe un gran interés en el tratamiento de la MPS I con terapia génica . En modelos animales, la administración del gen de la iduronidasa se ha logrado con retrovirus , adenovirus , virus adenoasociados y vectores plasmídicos . Se han tratado con éxito ratones y perros con MPS I con terapia génica. La mayoría de los vectores pueden corregir la enfermedad en el hígado y el bazo, y pueden corregir los efectos cerebrales con una dosis alta. La terapia génica ha mejorado la supervivencia y los síntomas neurológicos y físicos; sin embargo, algunos animales han desarrollado tumores hepáticos inexplicables. Si se pueden resolver los problemas de seguridad, la terapia génica puede proporcionar un tratamiento humano alternativo para los trastornos MPS en el futuro. [11]
Sangamo Therapeutics , con sede en Richmond, California , está llevando a cabo actualmente un ensayo clínico que involucra la edición de genes utilizando nucleasa de dedos de zinc (ZFN) para el tratamiento de MPS I. [12]
En 1919, Gertrud Hurler , una pediatra alemana, describió un síndrome que implicaba opacidad corneal, anomalías esqueléticas y retraso mental. Charles A. Hunter describió en 1917 una enfermedad similar de "gargoilismo". Hurler no mencionó el artículo de Hunter. Debido a las interrupciones en las comunicaciones provocadas por la Primera Guerra Mundial , es probable que ella desconociera su estudio. El síndrome de Hurler ahora se refiere a MPS IH, mientras que el síndrome de Hunter se refiere a MPS II. [13] [14] En 1962, Scheie identificó una forma más leve de MPS I, lo que llevó a la designación de síndrome de Scheie. [4]