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Ciclosporina

La ciclosporina , también escrita ciclosporina y ciclosporina , es un inhibidor de la calcineurina , utilizado como medicamento inmunosupresor . Se toma por vía oral o intravenosa para la artritis reumatoide , la psoriasis , la enfermedad de Crohn , el síndrome nefrótico , el eczema y en los trasplantes de órganos para prevenir el rechazo . [14] [15] También se utiliza como gotas para los ojos para la queratoconjuntivitis seca (ojos secos). [16]

Los efectos secundarios comunes incluyen presión arterial alta, dolor de cabeza, problemas renales , aumento del crecimiento del cabello y vómitos. [15] Otros efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de infección, problemas hepáticos y un mayor riesgo de linfoma . [15] Se deben controlar los niveles sanguíneos del medicamento para disminuir el riesgo de efectos secundarios. [15] El uso durante el embarazo puede provocar un parto prematuro ; sin embargo, la ciclosporina no parece causar defectos de nacimiento . [17]

Se cree que la ciclosporina actúa disminuyendo la función de los linfocitos . [15] Lo hace formando un complejo con la ciclofilina para bloquear la actividad de la fosfatasa de la calcineurina , que a su vez disminuye la producción de citocinas inflamatorias por parte de los linfocitos T. [18]

La ciclosporina se aisló en 1971 del hongo Tolypocladium inflatum y entró en uso médico en 1983. [19] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [20] [21] En 2022, fue el medicamento número 185 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2  millones de recetas. [22] [23] Está disponible como medicamento genérico . [24]

Usos médicos

La ciclosporina está indicada para tratar y prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea y para prevenir el rechazo de trasplantes de riñón , corazón e hígado . [8] [7] También está aprobada en los EE. UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide y la psoriasis , la queratitis numular persistente después de la queratoconjuntivitis adenoviral , [25] [7] y como gotas para los ojos para tratar los ojos secos causados ​​por el síndrome de Sjögren y la disfunción de las glándulas de Meibomio . [9]

Además de estas indicaciones, la ciclosporina también se utiliza en la dermatitis atópica grave , [26] Se ha utilizado en la artritis reumatoide grave y enfermedades relacionadas. [27]

La ciclosporina también se ha utilizado en personas con colitis ulcerosa aguda grave y urticaria que no responden al tratamiento con esteroides . [28]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la ciclosporina pueden incluir agrandamiento de las encías , aumento del crecimiento del cabello, convulsiones , úlceras pépticas , pancreatitis , fiebre , vómitos , diarrea , confusión , aumento del colesterol , dificultad para respirar , entumecimiento y hormigueo (particularmente en los labios), picazón , presión arterial alta , retención de potasio (que posiblemente lleve a hipercalemia ), disfunción renal y hepática , [29] sensación de ardor en las puntas de los dedos y una mayor vulnerabilidad a infecciones fúngicas y virales oportunistas . La ciclosporina causa hipertensión al inducir vasoconstricción en los riñones y aumentar la reabsorción de sodio. El aumento de la presión arterial puede causar eventos cardiovasculares; por lo tanto, se recomienda que se utilice la dosis efectiva más baja para las personas que requieren un tratamiento a largo plazo. [30]

El uso de ciclosporina después de un trasplante de riñón se asocia con un aumento de los niveles de ácido úrico en la sangre y, en algunos casos, gota . [31]

La ciclosporina está catalogada como carcinógeno del Grupo 1 por la IARC (es decir, hay evidencia suficiente de carcinogenicidad en humanos), [32] provocando específicamente cáncer de piel de células escamosas y linfoma no Hodgkin . [33]

Farmacología

Mecanismo de acción

El principal efecto de la ciclosporina es reducir la actividad de las células T ; lo hace inhibiendo la calcineurina en la vía de la calcineurina-fosfatasa y evitando que se abra el poro de transición de permeabilidad mitocondrial. La ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina (inmunofilina) de los linfocitos , especialmente de las células T. Este complejo ciclosporina-ciclofilina inhibe la calcineurina , que normalmente es responsable de activar la transcripción de la interleucina 2. En las células T, la activación del receptor de células T normalmente aumenta el calcio intracelular, que actúa a través de la calmodulina para activar la calcineurina. Luego, la calcineurina desfosforila el factor de transcripción NF-AT (factor nuclear de células T activadas), que se mueve al núcleo de la célula T y aumenta la transcripción de genes para IL-2 y citocinas relacionadas. [18] La ciclosporina, al prevenir la desfosforilación de NF-AT, conduce a una reducción de la función de las células T efectoras ; [34] [35] [36] [37] no afecta la actividad citostática . [ cita médica necesaria ]

La ciclosporina también se une a la proteína ciclofilina D que constituye parte del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), [35] [38] impidiendo así la apertura del MPTP. El MPTP se encuentra en la membrana mitocondrial de las células del músculo cardíaco. La apertura del MPTP significa un cambio repentino en la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna, permitiendo que los protones y otros iones y solutos de un tamaño de hasta ~1,5 kDa pasen a través de la membrana interna. Este cambio de permeabilidad se considera una catástrofe celular, [39] [40] que conduce a la muerte celular. Sin embargo, las breves aperturas del poro de transición de permeabilidad mitocondrial desempeñan un papel fisiológico esencial en el mantenimiento de la homeostasis mitocondrial saludable. [41]

La ciclosporina puede inducir una remisión de la proteinuria causada por enfermedades como la enfermedad de masa muscular y la glomerulonefritis esclerosante focal y segmentaria. [42] La ciclosporina bloquea la desfosforilación mediada por calcineurina de la sinaptopodina, un regulador de las GTPasas Rho en los podocitos, preservando así la interacción sinaptopodina-14-3-3 beta dependiente de la fosforilación. La preservación de esta interacción, a su vez, protege a la sinaptopodina de la degradación mediada por la catepsina L. En conjunto, el efecto antiproteinúrico de la ciclosporina resulta, al menos en parte, del mantenimiento de la abundancia de la proteína sinaptopodina en los podocitos, que, a su vez, es suficiente para mantener la integridad de la barrera de filtración glomerular y proteger contra la proteinuria. [43]

Farmacocinética

La ciclosporina es un péptido cíclico de 11 aminoácidos ; contiene un solo aminoácido D , que rara vez se encuentra en la naturaleza. A diferencia de la mayoría de los péptidos, la ciclosporina no se sintetiza en los ribosomas. [44]

La ciclosporina se metaboliza en gran medida en humanos y animales después de su ingestión. Los metabolitos, que incluyen ciclosporina B, C, D, E, H y L, [45] tienen menos del 10% de la actividad inmunosupresora de la ciclosporina y están asociados con una mayor toxicidad renal. [46]

Biosíntesis

Biosíntesis de ciclosporina. Bmt = butenil-metil-treonina, Abu = ácido L-alfa-aminobutírico, Sar = sarcosina

La ciclosporina es sintetizada por una sintetasa de péptidos no ribosómico , la ciclosporina sintetasa. [47] La ​​enzima contiene un dominio de adenilación , un dominio de tiolación , un dominio de condensación y un dominio de N-metiltransferasa . El dominio de adenilación es responsable del reconocimiento y activación del sustrato, mientras que el dominio de tiolación une covalentemente los aminoácidos adenilados a la fosfopanteteína y el dominio de condensación alarga la cadena peptídica. Los sustratos de la ciclosporina sintetasa incluyen L- valina , L- leucina , L- alanina , glicina , ácido 2-aminobutírico , 4-metil treonina y D-alanina , que es el aminoácido inicial en el proceso biosintético. [48] ​​Con el dominio de adenilación, la ciclosporina sintetasa genera los aminoácidos acil-adenilados, luego une covalentemente el aminoácido a la fosfopanteteína a través de un enlace tioéster . Algunos de los sustratos de aminoácidos se N-metilan por la S-adenosil metionina . El paso de ciclización libera la ciclosporina de la enzima . [49] Los aminoácidos como D-Ala y butenil-metil-L-treonina (Bmt) indican que la ciclosporina sintetasa requiere la acción de otras enzimas. La racemización de L-Ala a D-Ala por la alanina racemasa depende del fosfato de piridoxal . La formación de butenil-metil-L-treonina la realiza una policétido sintasa Bmt que utiliza acetato/malonato como material de partida. [50]

Grupo de genes

Tolypocladium inflatum , la especie que se utiliza actualmente para la producción masiva de ciclosporina, tiene los genes biosintéticos organizados en un grupo de 12 genes. De estos 12 genes, SimA ( Q09164 ) es la ciclosporina sintetasa, SimB ( CAA02484.1 ) es la alanina racemasa y SimG (similar a ATQ39432.1 ) es la policétido sintasa. [51] Estos genes están asociados con un retrotransposón activo. [52] Aunque estas secuencias están mal anotadas en GenBank y otras bases de datos, se pueden encontrar secuencias 90% similares para Beauveria felina (o Amphichorda ~ ) productora de ciclosporina . [53] SimB tiene dos parálogos en el mismo organismo con funciones diferentes pero superpuestas gracias a su baja especificidad. [54]

Historia

En 1970, empleados de Sandoz (ahora Novartis ) en Basilea , Suiza , aislaron nuevas cepas de hongos a partir de muestras de suelo tomadas en Noruega y Wisconsin (Estados Unidos) . Ambas cepas producían una familia de productos naturales llamados ciclosporinas. Se aislaron dos componentes relacionados que tenían actividad antifúngica a partir de extractos de estos hongos. La cepa noruega, Tolypocladium inflatum Gams , se utilizó más tarde para la fermentación a gran escala de ciclosporina. [55]

El efecto inmunosupresor del producto natural ciclosporina fue descubierto el 31 de enero de 1972 [56] en una prueba de detección de la supresión inmunitaria diseñada e implementada por Hartmann F. Stähelin en Sandoz. [57] [55] La estructura química de la ciclosporina se determinó en 1976, también en Sandoz. [58] [59] El éxito del fármaco candidato ciclosporina en la prevención del rechazo de órganos fue demostrado en trasplantes de riñón por RY Calne y colegas en la Universidad de Cambridge, [60] y en trasplantes de hígado realizados por Thomas Starzl en el Hospital Infantil de Pittsburgh . El primer paciente, el 9 de marzo de 1980, fue una mujer de 28 años. [61] En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la ciclosporina para uso clínico en 1983. [62] [63] [64] [65]

Las memorias de Thomas Starzl de 1992 explican, a través de los ojos de un cirujano de trasplantes, que la ciclosporina fue un fármaco que marcó una época en el alotrasplante de órganos sólidos. [66] Amplió enormemente la aplicabilidad clínica de dicho trasplante al avanzar sustancialmente el componente farmacoterapéutico antirrechazo. [66] En pocas palabras, los mayores límites para aplicar dicho trasplante de manera más amplia no eran el costo ni la habilidad quirúrgica (por formidables que sean), sino más bien el problema del rechazo del aloinjerto y la escasez de órganos de donantes. La ciclosporina fue un avance importante contra la parte del desafío relacionada con el rechazo. [66]

Sociedad y cultura

Estatus legal

En julio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos adoptó un dictamen positivo, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Vevizye, destinado al tratamiento de la enfermedad del ojo seco. [12] El solicitante de este medicamento es Novaliq GmbH. [12] Vevizye fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2024. [12]

Nombres

Los científicos de habla alemana que primero lo aislaron llamaron ciclosporina al producto natural [55] y ciclosporina cuando se tradujo al inglés. Según las pautas de denominación común internacional (DCI) para medicamentos, [67] la y se reemplazó por i para que la DCI del medicamento se escriba ciclosporina. [ cita requerida ]

La ciclosporina es el DCI y el nombre aprobado británico (BAN), mientras que la ciclosporina es el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN) y la ciclosporina es un antiguo BAN. [68]

Formularios disponibles

La ciclosporina presenta una solubilidad muy baja en agua y, como consecuencia, se han desarrollado formas de suspensión y emulsión del medicamento para administración oral e inyección. La ciclosporina fue comercializada originalmente por Sandoz (ahora Novartis ), bajo la marca Sandimmune, que está disponible como cápsulas de gelatina blanda, una solución oral y una formulación para administración intravenosa. Todas estas son composiciones no acuosas. [8] Una microemulsión más nueva , [69] formulación administrada por vía oral, Neoral, [7] está disponible como una solución y como cápsulas de gelatina blanda. Las composiciones de Neoral están diseñadas para formar microemulsiones en contacto con el agua. [70] [71]

Las preparaciones genéricas de ciclosporina se han comercializado bajo varias marcas comerciales, entre ellas Cicloral (de Sandoz/Hexal), Gengraf (de Abbott ) y Deximune (de Dexcel Pharma). Desde 2002, una emulsión tópica de ciclosporina para tratar la inflamación causada por la queratoconjuntivitis seca (síndrome del ojo seco) se ha comercializado bajo la marca Restasis. [9] Ikervis es una formulación similar con una concentración del 0,1%. [72] Las formulaciones de ciclosporina inhalada están en desarrollo clínico e incluyen una solución en propilenglicol y dispersiones de liposomas . [73] [74]

Investigación

Neuroprotección

La ciclosporina se encuentra en un estudio clínico de fase II/III (adaptativo) en Europa para determinar su capacidad para mejorar el daño celular neuronal y la lesión por reperfusión (fase III) en la lesión cerebral traumática. Este estudio multicéntrico está siendo organizado por NeuroVive Pharma y el Consorcio Europeo de Lesiones Cerebrales utilizando la formulación de ciclosporina de NeuroVive llamada Neurostat (también conocida por su nombre comercial cardioprotector de Ciclomulsión). Esta formulación utiliza una base de emulsión lipídica en lugar de cremophor y etanol. [75] NeuroSTAT se comparó con Sandimmune en un estudio de fase I y se encontró que era bioequivalente. En este estudio, NeuroSTAT no exhibió las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad encontradas en los productos basados ​​en cremophor y etanol. [76]

La ciclosporina se ha investigado como un posible agente neuroprotector en condiciones como la lesión cerebral traumática , y se ha demostrado en experimentos con animales que reduce el daño cerebral asociado con la lesión. [77] La ​​ciclosporina bloquea la formación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial , que se ha descubierto que causa gran parte del daño asociado con la lesión en la cabeza y las enfermedades neurodegenerativas . Las propiedades neuroprotectoras de la ciclosporina se descubrieron por primera vez a principios de la década de 1990 cuando dos investigadores (Eskil Elmér y Hiroyuki Uchino) estaban realizando experimentos en trasplante de células. Un hallazgo imprevisto fue que la ciclosporina A era fuertemente neuroprotectora cuando cruzaba la barrera hematoencefálica. [78] Este mismo proceso de destrucción mitocondrial a través de la apertura del poro MPT está implicado en hacer que las lesiones cerebrales traumáticas sean mucho peores. [79]

Enfermedad cardíaca

La ciclosporina se ha utilizado experimentalmente para tratar la hipertrofia cardíaca [35] [80] (un aumento del volumen celular).

La apertura inadecuada del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) se manifiesta en la isquemia [35] (restricción del flujo sanguíneo al tejido) y la lesión por reperfusión [35] (daño que ocurre después de la isquemia cuando el flujo sanguíneo regresa al tejido), después del infarto de miocardio [36] (ataque cardíaco) y cuando ocurren mutaciones en la ADN polimerasa mitocondrial. [35] El corazón intenta compensar el estado de enfermedad aumentando el Ca intracelular.2+
para aumentar las tasas de ciclos de contractilidad. [38] Niveles constitutivamente altos de Ca mitocondrial2+
provocar una apertura inadecuada del MPTP que conduce a una disminución del rango de función cardíaca, lo que lleva a una hipertrofia cardíaca como un intento de compensar el problema. [38] [36]

Se ha demostrado que la ciclosporina A disminuye la hipertrofia cardíaca al afectar a los miocitos cardíacos de muchas maneras. La ciclosporina A se une a la ciclofilina D para bloquear la apertura del MPTP y, por lo tanto, disminuye la liberación de la proteína citocromo C, que puede causar muerte celular programada. [35] [38] [81] CypD es una proteína dentro del MPTP que actúa como una puerta; la unión de la ciclosporina A disminuye la cantidad de apertura inapropiada del MPTP, lo que disminuye el calcio intramitocondrial .2+
. [38] Disminución del calcio intramitocondrial2+
permite la reversión de la hipertrofia cardíaca causada en la respuesta cardíaca original. [38] La disminución de la liberación de citocromo C provocó una disminución de la muerte celular durante lesiones y enfermedades. [35] La ciclosporina A también inhibe la vía de la calcineurina de la fosfatasa (14). [35] [36] [82] Se ha demostrado que la inhibición de esta vía disminuye la hipertrofia miocárdica. [36] [80] [82]

Uso veterinario

El medicamento está aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la dermatitis atópica en perros. [83] A diferencia de la forma humana del medicamento, las dosis más bajas utilizadas en perros significan que el fármaco actúa como un inmunomodulador y tiene menos efectos secundarios que en los humanos. Los beneficios de usar este producto incluyen la menor necesidad de terapias concurrentes para controlar la afección. Está disponible como ungüento oftálmico para perros llamado Optimmune , fabricado por Intervet , que es parte de Merck . También se usa para tratar la adenitis sebácea (respuesta inmunitaria contra las glándulas sebáceas ), el pénfigo foliáceo (enfermedad cutánea ampollosa autoinmune), la enfermedad inflamatoria intestinal , la furunculosis anal (enfermedad inflamatoria anal) y la miastenia gravis (una enfermedad neuromuscular). [83] [84]

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