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Ciclosporina inhalada

La ciclosporina es un polipéptido cíclico que se ha utilizado ampliamente como inmunosupresor disponible por vía oral . [1] Originalmente se utilizó para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos sólidos, pero también se ha utilizado como agente administrado por vía oral para tratar la psoriasis , [2] la artritis reumatoide , [3] el ojo seco [4] y otras afecciones autoinmunes relacionadas. Se han realizado y están investigando una variedad de estudios preclínicos y clínicos sobre su uso para tratar trastornos relacionados con los pulmones mediante inhalación.

Formulación

La formulación del fármaco para inhalación ha resultado complicada debido a la escasa solubilidad acuosa de la ciclosporina. [5] En consecuencia, los estudios de aerosoles a menudo han empleado disolventes compatibles como propilenglicol [6] o etanol [7] como vehículo para la administración por nebulizador o han utilizado formulaciones acuosas más complicadas que implican liposomas [8] [9] u otras dispersiones. [10] También se han creado y evaluado en el laboratorio y en estudios clínicos tempranos formulaciones de inhaladores de polvo seco [11] [12] así como de inhaladores de dosis medida con propulsor (pMDI) [13] [14] .

Usos en investigación

La ciclosporina se comercializó en 1983, pero los primeros estudios en aerosol no humanos no se publicaron hasta fines de la década de 1980. Estos esfuerzos investigaron las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras de la ciclosporina después del depósito regional del fármaco en los pulmones.

Asma

La ciclosporina se ha promocionado como una opción terapéutica en pacientes asmáticos moderados a severos [15] como un agente ahorrador de corticosteroides. [16] Los estudios preclínicos aportan evidencia de que la ciclosporina, cuando se administra por vía oral o por inhalación, es capaz de bloquear la inflamación inducida por células T (p. ej., mediante la formación de interleucina-2 y 13), [17] [18] el reclutamiento de eosinófilos [19] [20] y macrófagos en los pulmones. Su uso para tratar el asma por vía oral puede verse limitado por los efectos secundarios sistémicos [21], pero esta limitación puede evitarse dirigiendo los pulmones con dosis terapéuticas por inhalación. La evidencia farmacocinética sugiere que es probable que los niveles máximos y mínimos del fármaco en la circulación estén por debajo del umbral de toxicidad sistémica. [22] Además de los biomarcadores, se ha demostrado que la ciclosporina inhalada inhibe la hiperreactividad de las vías respiratorias en modelos de roedores [23] [24] y parece haber sido bien tolerada en voluntarios y pacientes asmáticos leves que recibieron el fármaco en dosis únicas y múltiples a través de pMDI. [25] Sin embargo, a principios de 2009 no hay ensayos clínicos en curso que exploren más a fondo la utilidad de la ciclosporina en el asma; en parte, esto puede ser una consecuencia de la eficacia esporádica y los efectos secundarios (por el uso oral) en una afección que históricamente se maneja con esteroides. [26] [27]

Rechazo agudo

A la luz de las observaciones en relación con su uso en asma, la extensión del uso de ciclosporina para tratar el rechazo temprano en los pulmones fue obvia, especialmente considerando el aumento de trasplantes de pulmón realizados en los EE. UU. y Europa desde mediados de la década de 1980. Los números han aumentado de 33 en 1988 a 1468 en 2007. Además, el rechazo celular agudo es común después del trasplante y ocurrirá en hasta el 90% de los pacientes [28] y los episodios son más probables de ocurrir en el primer año postoperatorio. [29] En consecuencia, la aplicación de ciclosporina por administración oral e intravenosa ha llevado a esfuerzos para tratar el rechazo agudo y refractario agudo por administración directa en aerosol primero en modelos animales [30] [31] [32] y poco después en pacientes trasplantados. [6] [33] La mayoría de estos esfuerzos tempranos fueron llevados a cabo por o asociados con el Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh . [34] Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo de ciclosporina en aerosol que se publicó en el New England Journal of Medicine demostró una marcada mejora en la supervivencia y la reducción de la incidencia del rechazo crónico, pero no en el criterio de valoración principal del rechazo agudo. [35] Esto ha justificado investigaciones más detalladas del fármaco en aerosol para tratar o prevenir las diversas condiciones de rechazo.

Rechazo crónico

El rechazo crónico de los pulmones difiere significativamente del rechazo agudo. La afección se conoce acertadamente como bronquiolitis obliterante y clínicamente se diagnostica como síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS). Mientras que el rechazo agudo exhibe infiltración perivascular de células mononucleares e inflamación concomitante del tejido circundante [36], el rechazo crónico parece tener una afectación epitelial significativa y es esencialmente un trastorno fibroproliferativo de las vías respiratorias pequeñas. [37] La ​​supervivencia media después de un diagnóstico confirmado de BOS es de poco más de 2 años. De hecho, a pesar de las mejoras en los resultados asociados con el rechazo agudo, prácticamente no se ha observado ninguna mejora en la supervivencia en el rechazo crónico durante los últimos 20 años. [38] El sorprendente hallazgo de que la ciclosporina en aerosol puede prevenir o retrasar el desarrollo de esta insidiosa afección ha llevado a un renovado interés en las formulaciones de ciclosporina en aerosol y un ensayo en etapa temprana que involucra un inhalador de polvo seco está reclutando mientras que otro ensayo de fase III que involucra ciclosporina nebulizada en propilenglicol está en marcha. [39] También se han realizado estudios tempranos con formulaciones de liposomas en voluntarios y pacientes.

Otro

La ciclosporina inhalada también ha demostrado ser prometedora en otras enfermedades pulmonares. Estudios en fase inicial en ratones han demostrado algún beneficio de la ciclosporina como terapia adyuvante en el cáncer de pulmón cuando se administra como aerosol de liposomas junto con paclitaxel. [40]

Referencias

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