La carboxihemoglobina ( carboxihemoglobina BrE ) (símbolo COHb o HbCO ) es un complejo estable de monóxido de carbono y hemoglobina (Hb) que se forma en los glóbulos rojos al entrar en contacto con el monóxido de carbono. La carboxihemoglobina suele confundirse con el compuesto formado por la combinación de dióxido de carbono ( carboxilo ) y hemoglobina, que en realidad es carbaminohemoglobina . La terminología de carboxihemoglobina surgió cuando el monóxido de carbono era conocido por su nombre histórico, "óxido carbónico", y evolucionó a través de influencias etimológicas del inglés germánico y británico; la nomenclatura preferida de la IUPAC es carbonilhemoglobina . [2] [3] [4]
El no fumador promedio mantiene un nivel sistémico de carboxihemoglobina por debajo del 3% de COHb, mientras que los fumadores se acercan al 10% de COHb. [4] El umbral biológico de tolerancia a la carboxihemoglobina es del 15% de COHb, lo que significa que la toxicidad se observa constantemente en niveles superiores a esta concentración. [5] La FDA ha establecido previamente un umbral del 14% de COHb en ciertos ensayos clínicos que evalúan el potencial terapéutico del monóxido de carbono. [6]
Un glóbulo rojo promedio contiene 250 millones de moléculas de hemoglobina . [7] La hemoglobina contiene una unidad proteica de globina con cuatro grupos hemo prostéticos (de ahí el nombre de hemo -o- globina ); cada hemo es capaz de unirse reversiblemente con una molécula gaseosa (oxígeno, monóxido de carbono, cianuro, etc.), [8] por lo tanto, un glóbulo rojo típico puede transportar hasta mil millones de moléculas de gas. Como la unión del monóxido de carbono con la hemoglobina es reversible, ciertos modelos han estimado que el 20% del monóxido de carbono transportado como carboxihemoglobina puede disociarse en tejidos remotos. [7]
En biología, el monóxido de carbono se produce de forma natural a través de muchas vías enzimáticas y no enzimáticas. [7] La vía más estudiada es el metabolismo del hemo por la hemooxigenasa , que se produce en todo el cuerpo con una actividad significativa en el bazo para facilitar la degradación de la hemoglobina durante el reciclaje de los eritrocitos . Por lo tanto, el hemo puede transportar monóxido de carbono en el caso de la carboxihemoglobina o sufrir un catabolismo enzimático para generar monóxido de carbono.
El monóxido de carbono fue caracterizado como un neurotransmisor en 1993 y desde entonces ha sido subcategorizado como un gasotransmisor . [4]
La mayor parte del monóxido de carbono producido endógenamente se almacena en forma de carboxihemoglobina. El gas se excreta principalmente por vía pulmonar , aunque pequeñas cantidades pueden oxidarse a dióxido de carbono por acción de ciertos citocromos , metabolizarse por la microbiota residente o excretarse por difusión transdérmica. [4] [7]
En comparación con el oxígeno, el monóxido de carbono se une con una afinidad aproximadamente 240 veces mayor, [9] [4] sin embargo, la afinidad del monóxido de carbono por la hemoglobina varía tanto entre especies como dentro de una misma especie. En la década de 1950, Esther Killick fue una de las primeras en reconocer una diferencia en la afinidad del monóxido de carbono entre la sangre adulta y fetal , y una diferencia entre humanos y ovejas. [4] [10] [11] En humanos, la mutación Hb-Kirklareli tiene una afinidad relativa 80.000 veces mayor por el monóxido de carbono que por el oxígeno, lo que da como resultado que la carboxihemoglobina sistémica alcance un nivel sostenido del 16 % de COHb. [5] Se han descrito otras mutaciones humanas (véase también: variantes de la hemoglobina ). [12] [13] Las variaciones estructurales y mutaciones en otras hemoproteínas también afectan la interacción del monóxido de carbono con el grupo prostético del hemo, como lo ejemplifica el citocromo P450, donde ciertas formas de la familia CYP3A se ven relativamente menos afectadas por los efectos inhibidores del monóxido de carbono. [4]
Las especies de Murinae tienen una vida media de COHb de 20 minutos en comparación con los 300 minutos de un ser humano típico (véase § Toxicocinética). [4] Como resultado, la cinética metabólica, el punto de saturación sanguínea y la tolerancia a la exposición al monóxido de carbono varían entre especies, lo que puede llevar a inconsistencias en los datos relacionados con la toxicología del envenenamiento por monóxido de carbono y la farmacología de los protocolos terapéuticos de dosis baja. [4]
Se sabe que algunas especies de mamíferos marinos que bucean a gran profundidad contienen concentraciones de monóxido de carbono en la sangre que se asemejan a los niveles observados en fumadores crónicos de cigarrillos, lo que puede proporcionar beneficios contra la hipoxia. [14] De manera similar, se ha sugerido que los niveles elevados en los fumadores son una base para la paradoja del fumador . [4] La exposición prolongada al monóxido de carbono y a la carboxihemoglobina elevada, como ocurre al fumar, produce eritremia . [4] Además, los humanos pueden aclimatarse a niveles tóxicos de monóxido de carbono según los hallazgos informados por Esther Killick . [4]
Una tez de color rojo intenso se asocia comúnmente con niveles elevados de carboxihemoglobina. La evidencia de una presencia endógena de monóxido de carbono se remonta a Marcellus Donato alrededor de 1570, quien notó una tez inusualmente roja al realizar una autopsia de víctimas que murieron por humos de carbón en Mantua . [4] Hallazgos similares relacionados con la tez roja surgieron más tarde, como documentaron Johann Jakob Wepfer en el siglo XVII y M. Antoine Portal a fines del siglo XVIII. [4]
La teoría del flogisto es un origen traza para las primeras explicaciones químicas de la carboxihemoglobina endógena ejemplificada por el trabajo de Joseph Priestley en el siglo XVIII, quien sospechaba que el flogisto era un producto de desecho celular transportado por la sangre de los animales que posteriormente se exhalaba. [4]
Thomas Beddoes , James Watt , Humphry Davy , James Lind y muchos otros investigaron el potencial terapéutico de la inhalación de aires artificiales a finales del siglo XVIII (véase también: Pneumatic Institution ). Entre los gases con los que se experimentó, el hidrocarbonato había recibido una atención significativa. El hidrocarbonato es un gas de agua generado al pasar vapor sobre coque , cuyo proceso genera monóxido de carbono e hidrógeno, y algunos consideraron que contenía flogisto . Beddoes y Watt reconocieron que el hidrocarbonato aclaraba la sangre venosa en 1793. Watt sugirió que los humos de carbón podrían actuar como un antídoto para el oxígeno en la sangre, y Beddoes y Watt también especularon que el hidrocarbonato tiene una mayor afinidad por la fibra animal que el oxígeno en 1796. [4]
Después del descubrimiento del monóxido de carbono por William Cruickshank en 1800, Johann Dömling (1803) y John Bostock (1804) desarrollaron hipótesis que sugerían que la sangre regresaba al corazón cargada con monóxido de carbono para posteriormente oxidarse a dióxido de carbono en el pulmón antes de la exhalación. [4] Más tarde, en 1854, Adrien Chenot sugirió de manera similar que el monóxido de carbono podría eliminar el oxígeno de la sangre y oxidarse dentro del cuerpo a dióxido de carbono. [4] El mecanismo de envenenamiento por monóxido de carbono en el contexto de la formación de carboxihemoglobina se atribuye ampliamente a Claude Bernard, cuyas memorias que comenzaron en 1846 y se publicaron en 1857 expresaron notablemente: "impide que la sangre arterial se vuelva venosa". [4] Felix Hoppe-Seyler publicó de forma independiente conclusiones similares al año siguiente.
El primer método analítico para detectar carboxihemoglobina surgió en 1858 con un método colorimétrico desarrollado por Felix Hoppe-Seyler , y el primer método de análisis cuantitativo surgió en 1880 con Josef von Fodor . [4]
El carbono se deriva del término latino carbo , que significa carbón, a través del francés charbone , que apareció impreso por primera vez en 1786. [15] La etimología del oxígeno generalmente se acepta como "ácido" con base en el sistema de Lavoisier, que también reconocía al carbono como un elemento no metálico capaz de oxidación, aunque los grados originales de óxidos se basaban en diamante, grafito, carbón y ácido carbónico (CO 2 ) como la forma más oxidada; [15] El sistema de Lavoisier fue reemplazado por otros sistemas de nomenclatura de óxidos obsoletos. [16]
Al descubrir el monóxido de carbono a través de una serie de experimentos originados a partir del coque (abreviatura de torta de carbón [15] ), Cruickshank nombró a la nueva molécula "óxido gaseoso de carbono" que evolucionó a "óxido carbónico" y se tradujo al alemán como "kohlenoxyd". Kohlen es la palabra alemana para carbón. [4] [17] Como el ácido carbónico (CO 2 ) se consideraba la forma más altamente oxidada en el sistema de Lavoisier, el nombre óxido carbónico implicaba una especie oxidada intermedia entre el carbón y el ácido carbónico (es decir, el uso de la palabra ácido indicaba oxidación máxima).
Haem se deriva del griego y significa sangre, [18] [19] y globina se deriva del latín globus, que generalmente se acepta que significa globo/objeto esférico/redondo; los términos se unen con una -o- . Con respecto a haem, el uso de "ae / æ" sigue prevaleciendo en el inglés británico en la actualidad [20], mientras que la ortografía del inglés estadounidense evolucionó a heme de hema. [19]
Felix Hoppe-Seyler acuñó el nombre "hämoglobina" en 1864. [21] En alemán, una diéresis como ä es sinónimo de escribir "ae", por lo tanto, hämoglobina se escribe comúnmente como hemoglobina en toda la literatura alemana, de ahí que hemoglobina sea el término adoptado por la literatura inglesa.
Hoppe-Seyler también acuñó el nombre Kohlenoxydhämoglobin [22], que puede haber sido traducido directamente al inglés como "hemoglobina de óxido carbónico". [23] El término carboxihemoglobina apareció en 1895 en obras de John Haldane, mientras que el nombre del CO todavía se consideraba ampliamente como óxido carbónico. [24]
El término "monóxido de carbono" se introdujo formalmente en 1879, pero el nombre no se generalizaría hasta varias décadas después. [4] Siguieron variaciones de la terminología de COHb, como "carbonmonoxyhemoglobin", [25] [11] y finalmente evolucionaron y se simplificaron nuevamente a "carboxihemoglobina".
Como el carboxi ahora está firmemente asociado con el grupo carboxilo del CO 2 , y el monóxido de carbono generalmente se considera un carbonilo , la IUPAC ha recomendado "carbonilhemoglobina" como la nomenclatura preferida para COHb. [4] A pesar de la guía de la IUPAC, la carboxihemoglobina sigue siendo el término más utilizado (similar a la supervivencia de la nomenclatura del bicarbonato ).
Históricamente, la detección de carboxihemoglobina se ha logrado mediante análisis colorimétrico , reactividad química, espectrofotometría , métodos de detección gasométrica y termoeléctrica . [4] El análisis por cromatografía de gases surgió en 1961 y sigue siendo un método de uso común. [4]
Los métodos modernos incluyen la oximetría de pulso con un CO-oxímetro y una variedad de otras técnicas analíticas. [26] [27] La mayoría de los métodos requieren equipo de laboratorio, técnicos capacitados o electrónica costosa, por lo tanto, las tecnologías de detección rápidas y económicas continúan en desarrollo.
El monóxido de carbono en el aliento es otro método de detección que puede correlacionarse con los niveles de carboxihemoglobina. [28]
La intoxicación por monóxido de carbono, también conocida como carboxihemoglobinemia, [29] [30] ha afectado a la humanidad desde que nuestros ancestros primitivos utilizaron el fuego por primera vez. En la actualidad, los datos de carboxihemoglobina ayudan a los médicos a realizar un diagnóstico de intoxicación. Sin embargo, los niveles de carboxihemoglobina no se correlacionan necesariamente con los síntomas de intoxicación por monóxido de carbono. [31] En general, un 30 % de COHb se considera una intoxicación grave por monóxido de carbono. [4] El nivel de carboxihemoglobina no letal más alto notificado fue un 73 % de COHb. [4]
El intercambio de gases es un proceso esencial para que muchos organismos mantengan la homeostasis. El oxígeno representa aproximadamente el 20% del aire atmosférico de la Tierra . Si bien inhalar aire es fundamental para suministrar oxígeno a las células para la respiración aeróbica a través del efecto Bohr y el efecto Haldane (y quizás la presión parcial de oxígeno local baja, p. ej., músculos activos), [32] exhalar el dióxido de carbono, producto de desecho celular, es posiblemente el aspecto más crítico de la respiración. Mientras que el cuerpo puede tolerar breves períodos de hipoxia (como ocurre comúnmente en el ejercicio anaeróbico , aunque el cerebro, el corazón, el hígado y los riñones son significativamente menos tolerantes que el músculo esquelético), la falta de expulsión de dióxido de carbono puede causar acidosis respiratoria (lo que significa que los fluidos corporales y la sangre se vuelven demasiado ácidos, lo que afecta la homeostasis). [33] En ausencia de oxígeno, las células cambian a la respiración anaeróbica que, si se prolonga, puede aumentar significativamente el ácido láctico, lo que lleva a la acidosis metabólica . [34]
Para proporcionar una sinopsis simplificada del mecanismo molecular del intercambio gaseoso sistémico, tras la inhalación de aire se pensaba ampliamente que la unión del oxígeno a cualquiera de los sitios del hemo desencadena un cambio conformacional en la unidad proteica de la hemoglobina que luego permite la unión de oxígeno adicional a cada uno de los otros sitios del hemo. Al llegar a la región celular, el oxígeno se libera en el tejido debido a un cambio conformacional en la hemoglobina causado por la ionización de la superficie de la hemoglobina debido a la "acidificación" del pH local del tejido (es decir, una concentración relativamente más alta de protones "ácidos" / iones de hidrógeno anotados como H + ; un pH ácido se conoce comúnmente como pH bajo basado en la acidez de pH 1-7 que tiene un número bajo , o se conoce como pH alto debido a la alta concentración de iones H + a medida que la escala se acerca a pH 1); la acidez local es causada por un aumento en la biotransformación de los desechos de dióxido de carbono en ácido carbónico a través de la anhidrasa carbónica . En otras palabras, la sangre arterial oxigenada llega a las células en el " estado R de la hemoglobina ", que tiene residuos de aminoácidos desprotonados/no ionizados (en relación con la transición de las aminas de la hemoglobina entre el estado desprotonado/no ionizado Hb-NH2 al estado protonado/ionizado Hb-NH3 + ) en función del pH menos ácido (la sangre arterial tiene un pH medio de 7,407, mientras que la sangre venosa es ligeramente más ácida, con un pH de 7,371 [35] ). El "estado T" de la hemoglobina se desoxigena en la sangre venosa en parte debido a la protonación/ionización causada por el entorno ácido, lo que provoca una conformación inadecuada para la unión del oxígeno [36] (es decir, el oxígeno se "expulsa" al llegar a la célula debido a los iones H + que bombardean los residuos de la superficie de la hemoglobina para convertir la Hb del "estado R" al "estado T"). Además, el mecanismo de formación de carbaminohemoglobina genera iones H + adicionales que pueden estabilizar aún más la hemoglobina desoxigenada protonada/ionizada. Tras el retorno de la sangre venosa al pulmón y la posterior exhalación de dióxido de carbono, la sangre se "desacidifica" (véase también: hiperventilación ) para la desprotonación/unión de la hemoglobina a fin de volver a permitir la unión del oxígeno como parte de la transición a sangre arterial (nótese que este proceso es complejo debido a la participación de los quimiorreceptores)., tampones de pH y otras funcionalidades fisicoquímicas). La intoxicación por monóxido de carbono altera este proceso fisiológico, por lo que la sangre venosa de los pacientes intoxicados es de un rojo brillante similar a la sangre arterial, ya que se retiene el carbonilo/monóxido de carbono, mientras que la hemoglobina desoxigenada es de un rojo oscuro y la carbaminohemoglobina tiene un tono azul. [13]
En concentraciones tóxicas, el monóxido de carbono en forma de carboxihemoglobina interfiere significativamente con la respiración y el intercambio de gases al inhibir simultáneamente la adquisición y el suministro de oxígeno a las células y evitar la formación de carbaminohemoglobina , que representa aproximadamente el 30% de la exportación de dióxido de carbono. [37] Por lo tanto, un paciente que sufre de intoxicación por monóxido de carbono puede experimentar hipoxia y acidosis graves , además de las toxicidades del exceso de monóxido de carbono que se une a numerosas hemoproteínas, objetivos metálicos y no metálicos que afectan a la maquinaria celular (como la inhibición de la citocromo c oxidasa ). [7] [38]
En condiciones atmosféricas normales, la carboxihemoglobina de un paciente típico tiene una vida media de alrededor de 300 minutos. [4] Este tiempo se puede reducir a 90 minutos con la administración de oxígeno puro de alto flujo, y el tiempo se reduce aún más cuando el oxígeno se administra con un 5% de dióxido de carbono, como identificó por primera vez Esther Killick . [4] Además, el tratamiento en una cámara hiperbárica es una forma más eficaz de reducir la vida media de la carboxihemoglobina a 30 minutos [4] y permite que el oxígeno se disuelva en fluidos biológicos para su administración a los tejidos. [ cita requerida ]
El oxígeno suplementario aprovecha el principio de Le Chatelier para acelerar la descomposición de la carboxihemoglobina en hemoglobina: [39]
Como ahora se entiende que el monóxido de carbono tiene potencial terapéutico, los esfuerzos farmacéuticos se han centrado en el desarrollo de moléculas liberadoras de monóxido de carbono e inductores selectivos de la hemooxigenasa . [40]
Un método alternativo para la administración de fármacos consiste en el monóxido de carbono inmovilizado en carboxihemoglobina bovina polietilenglicol (PEG), que actualmente se encuentra en una fase avanzada de desarrollo clínico. De manera similar, la carboxihemoglobina humana conjugada con maleimida PEG ya había sido objeto de desarrollo farmacéutico. [41]
