La bilirrubina ( BR ) (del latín "bilis roja") es un compuesto de color rojo anaranjado que se produce en la vía catabólica normal que descompone el hemo en los vertebrados . Este catabolismo es un proceso necesario en la eliminación del cuerpo de los productos de desecho que surgen de la destrucción de glóbulos rojos envejecidos o anormales . [3] En el primer paso de la síntesis de bilirrubina, la molécula de hemo se separa de la molécula de hemoglobina . Luego, el hemo pasa por varios procesos de catabolismo de las porfirinas , que varían según la región del cuerpo en la que se produce la descomposición. Por ejemplo, las moléculas excretadas en la orina difieren de las de las heces . [4] La producción de biliverdina a partir del hemo es el primer paso importante en la vía catabólica, después del cual la enzima biliverdina reductasa realiza el segundo paso, produciendo bilirrubina a partir de biliverdina. [5] [6]
En última instancia, la bilirrubina se descompone dentro del cuerpo y sus metabolitos se excretan a través de la bilis y la orina ; niveles elevados pueden indicar ciertas enfermedades. [7] Es responsable del color amarillo de los hematomas en curación y de la decoloración amarilla en la ictericia . La enzima bacteriana bilirrubina reductasa es responsable de la degradación de la bilirrubina en el intestino. [8] Un producto de degradación, la urobilina , es el componente principal del color amarillo pajizo de la orina. [9] Otro producto de degradación, la estercobilina , provoca el color marrón de las heces.
Aunque la bilirrubina generalmente se encuentra en animales más que en plantas, se sabe que al menos una especie de planta, Strelitzia nicolai , contiene el pigmento. [10]
La bilirrubina consiste en un tetrapirrol de cadena abierta . Se forma por escisión oxidativa de una porfirina en hemo, que produce biliverdina. La biliverdina se reduce a bilirrubina. Después de la conjugación con ácido glucurónico , la bilirrubina es soluble en agua y puede excretarse. [11]
La bilirrubina es estructuralmente similar al pigmento ficobilina utilizado por ciertas algas para capturar la energía luminosa y al pigmento fitocromo utilizado por las plantas para detectar la luz. Todos ellos contienen una cadena abierta de cuatro anillos pirrólicos. [ cita necesaria ]
Al igual que estos otros pigmentos, algunos de los dobles enlaces de la bilirrubina se isomerizan cuando se exponen a la luz. Esta isomerización es relevante para la fototerapia de recién nacidos con ictericia: los isómeros E,Z de la bilirrubina formados tras la exposición a la luz son más solubles que el isómero Z,Z no iluminado, ya que se elimina la posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares. [12] El aumento de la solubilidad permite la excreción de bilirrubina no conjugada en la bilis.
Algunos libros de texto y artículos de investigación muestran el isómero geométrico incorrecto de la bilirrubina. [13] El isómero natural es el isómero Z,Z.
La bilirrubina se crea mediante la actividad de la biliverdina reductasa sobre la biliverdina , un pigmento biliar tetrapirrólico verde que también es producto del catabolismo del hemo . La bilirrubina, cuando se oxida, vuelve a convertirse en biliverdina. Este ciclo, además de la demostración de la potente actividad antioxidante de la bilirrubina, [14] ha llevado a la hipótesis de que la principal función fisiológica de la bilirrubina es la de antioxidante celular. [15] [16] De acuerdo con esto, los estudios en animales sugieren que la eliminación de la bilirrubina produce estrés oxidativo endógeno. [17] La actividad antioxidante de la bilirrubina puede ser particularmente importante en el cerebro, donde previene la excitotoxicidad y la muerte neuronal al eliminar el superóxido durante la neurotransmisión del ácido N-metil-D-aspártico. [18]
La bilirrubina en plasma se produce principalmente por la destrucción de los eritrocitos. El hemo se metaboliza en biliverdina (a través de la hemo oxigenasa) y luego en bilirrubina (a través de la biliverdina reductasa ) dentro de los macrófagos. [11]
Luego la bilirrubina se libera al plasma y se transporta al hígado unida a la albúmina , ya que en este estado es insoluble en agua. En este estado, la bilirrubina se llama no conjugada (a pesar de estar unida por albúmina). [11]
En el hígado, los hepatocitos captan la bilirrubina no conjugada y posteriormente la conjugan con ácido glucurónico (a través de la enzima uridina difosfato-glucuronil transferasa ). En este estado, la bilirrubina es soluble en agua y se llama bilirrubina conjugada. [11]
La bilirrubina conjugada se excreta por los conductos biliares y entra al duodeno. Durante su transporte al colon, la enzima bacteriana bilirrubina reductasa lo convierte en urobilinógeno . [8] La mayor parte del urobilinógeno se reduce aún más a estercobilinógeno y se excreta a través de las heces (el aire oxida el estercobilinógeno a estercobilina , lo que da a las heces su característico color marrón). [11]
Una cantidad menor de urobilinógeno se reabsorbe en la circulación portal y se transfiere al hígado. En su mayor parte, este urobilinógeno se recicla a bilirrubina conjugada y este proceso cierra el círculo enterohepático. También hay una cantidad de urobilinógeno que no se recicla, sino que ingresa a la circulación sistémica y posteriormente a los riñones, donde se excreta. El aire oxida el urobilinógeno en urobilina , lo que da a la orina su color característico. [11] [19]
Paralelamente, una pequeña cantidad de bilirrubina conjugada también puede ingresar a la circulación sistémica y excretarse a través de la orina. Esto se exagera en diversas situaciones patológicas. [19]
La hiperbilirrubinemia es un nivel de bilirrubina en la sangre más alto de lo normal. La hiperbilirrubinemia puede referirse a niveles elevados de bilirrubina conjugada, no conjugada o tanto conjugada como no conjugada. Las causas de la hiperbilirrubinemia también se pueden clasificar en prehepáticas, intrahepáticas y poshepáticas. [20]
Las causas prehepáticas se asocian principalmente con un aumento de la bilirrubina no conjugada (indirecta). [20] Incluyen:
Las causas intrahepáticas pueden estar asociadas con niveles elevados de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada o ambas. [20] Incluyen: [20]
Las causas poshepáticas están asociadas con niveles elevados de bilirrubina conjugada. [20] Estos incluyen: [20]
La cirrosis puede causar niveles de bilirrubina normales, moderadamente altos o altos, según las características exactas de la cirrosis.
Para dilucidar mejor las causas de la ictericia o del aumento de bilirrubina, suele ser más sencillo observar otras pruebas de función hepática (especialmente las enzimas alanina transaminasa , aspartato transaminasa , gamma-glutamil transpeptidasa , fosfatasa alcalina ), un examen de frotis sanguíneo ( hemólisis , etc.) o evidencia de hepatitis infecciosa (p. ej., hepatitis A, B, C, delta, E, etc.).
La hemoglobina actúa transportando el oxígeno que el cuerpo recibe a todos los tejidos del cuerpo a través de los vasos sanguíneos. Con el tiempo, cuando es necesario reponer los glóbulos rojos, la hemoglobina se descompone en el bazo; se descompone en dos partes: grupo hemo formado por hierro y bilis y fracción proteica. Mientras que las proteínas y el hierro se utilizan para renovar los glóbulos rojos, los pigmentos que forman el color rojo de la sangre se depositan en la bilis para formar bilirrubina. [23] La ictericia conduce a niveles elevados de bilirrubina que a su vez eliminan negativamente los tejidos ricos en elastina . [24] La ictericia puede notarse en la esclerótica de los ojos en niveles de aproximadamente 2 a 3 mg/dl (34 a 51 μmol/L), [25] y en la piel en niveles más altos. [nota 1]
La ictericia se clasifica, según si la bilirrubina está libre o conjugada con ácido glucurónico , en ictericia conjugada o ictericia no conjugada. [ cita necesaria ]
Los niveles de bilirrubina libre (Bf) se pueden utilizar para predecir el riesgo de discapacidades del desarrollo neurológico en los bebés. [26] La hiperbilirrubinemia no conjugada en un recién nacido puede provocar la acumulación de bilirrubina en ciertas regiones del cerebro (particularmente los núcleos basales ) con el consiguiente daño irreversible en estas áreas que se manifiesta como diversos déficits neurológicos, convulsiones , reflejos anormales y movimientos oculares. Este tipo de lesión neurológica se conoce como kernicterus. El espectro de efecto clínico se llama encefalopatía por bilirrubina. La neurotoxicidad de la hiperbilirrubinemia neonatal se manifiesta porque la barrera hematoencefálica aún no se ha desarrollado completamente [ dudoso ] y la bilirrubina puede pasar libremente al intersticio cerebral, mientras que los individuos más desarrollados con un aumento de bilirrubina en la sangre están protegidos. Aparte de afecciones médicas crónicas específicas que pueden provocar hiperbilirrubinemia, los recién nacidos en general corren un mayor riesgo ya que carecen de bacterias intestinales que facilitan la descomposición y excreción de la bilirrubina conjugada en las heces (esta es en gran medida la razón por la que las heces de un recién nacido son más pálidas que las los de un adulto). En cambio, la enzima β-glucuronidasa vuelve a convertir la bilirrubina conjugada en su forma no conjugada (en el intestino, esta enzima se encuentra en el borde en cepillo de las células intestinales que recubren el revestimiento) y una gran proporción se reabsorbe a través de la circulación enterohepática . Además, estudios recientes apuntan a que los niveles elevados de bilirrubina total son la causa de los cálculos biliares independientemente del sexo o la edad. [27]
En ausencia de enfermedad hepática, los niveles elevados de bilirrubina total confieren diversos beneficios para la salud. [28] Los estudios también han revelado que los niveles de bilirrubina sérica (SBR) [29] están inversamente relacionados con el riesgo de ciertas enfermedades cardíacas. [30] [31] Si bien la escasa solubilidad y la toxicidad potencial de la bilirrubina limitan sus posibles aplicaciones medicinales, actualmente se están realizando investigaciones sobre si las nanopartículas de fibrina de seda encapsuladas en bilirrubina pueden aliviar los síntomas de trastornos como la pancreatitis aguda. [32] Además de esto, ha habido descubrimientos recientes que vinculan la bilirrubina y su conjugado ε-polilisina-bilirrubina (PLL-BR) con una medicación de insulina más eficiente. Parece que la bilirrubina exhibe propiedades protectoras durante el proceso de trasplante de islotes cuando los medicamentos se administran por todo el torrente sanguíneo. [33]
La bilirrubina se degrada con la luz. Los tubos de extracción de sangre que contienen sangre o (especialmente) suero que se utilizarán en ensayos de bilirrubina deben protegerse de la iluminación. En el caso de los adultos, la sangre generalmente se extrae mediante una aguja de una vena del brazo. En los recién nacidos, la sangre a menudo se extrae mediante una punción en el talón, una técnica que utiliza una cuchilla pequeña y afilada para cortar la piel del talón del bebé y recoger unas gotas de sangre en un pequeño tubo. Hay tecnología no invasiva disponible en algunos centros de atención médica que medirá la bilirrubina mediante el uso de un instrumento colocado sobre la piel (medidor de bilirrubina transcutánea) [ cita necesaria ]
La bilirrubina (en la sangre) se encuentra en dos formas:
Nota: La bilirrubina conjugada a menudo se denomina incorrectamente "bilirrubina directa" y la bilirrubina no conjugada se denomina incorrectamente "bilirrubina indirecta". Directo e indirecto se refieren únicamente a cómo se miden o detectan los compuestos en solución. La bilirrubina directa es cualquier forma de bilirrubina que sea soluble en agua y esté disponible en solución para reaccionar con los reactivos del ensayo; La bilirrubina directa suele estar compuesta en gran parte de bilirrubina conjugada, pero algo de bilirrubina no conjugada (hasta un 25%) todavía puede formar parte de la fracción de bilirrubina "directa". Asimismo, no toda la bilirrubina conjugada está fácilmente disponible en solución para reacción o detección (por ejemplo, si forma enlaces de hidrógeno consigo misma) y, por lo tanto, no se incluiría en la fracción de bilirrubina directa. [ cita necesaria ]
La bilirrubina total (TBIL) mide tanto BU como BC. Los ensayos de bilirrubina total funcionan mediante el uso de tensioactivos y aceleradores (como la cafeína) para llevar todas las diferentes formas de bilirrubina a una solución donde puedan reaccionar con los reactivos del ensayo. Los niveles de bilirrubina total y directa se pueden medir en la sangre, pero la bilirrubina indirecta se calcula a partir de la bilirrubina total y directa.
La bilirrubina indirecta es soluble en grasa y la bilirrubina directa es soluble en agua. [34]
Bilirrubina total = bilirrubina directa + bilirrubina indirecta [35]
La elevación tanto de la alanina aminotransferasa (ALT) como de la bilirrubina es más indicativa de lesión hepática grave que la elevación de ALT sola, como se postula en la ley de Hy que aclara la relación entre los resultados de las pruebas de laboratorio y la lesión hepática inducida por fármacos [36].
La medición de la bilirrubina no conjugada (UCB) se subestima mediante la medición de la bilirrubina indirecta, ya que la bilirrubina no conjugada (sin o todavía glucuronidación) reacciona con el ácido diazosulfanílico para crear azobilirrubina , que se mide como bilirrubina directa. [37] [38]
Bilirrubina directa = Bilirrubina conjugada + bilirrubina delta [35]
En el hígado, la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónico mediante la enzima glucuroniltransferasa , primero con glucurónido de bilirrubina y luego con diglucurónido de bilirrubina , haciéndola soluble en agua: la versión conjugada es la principal forma de bilirrubina presente en la fracción de bilirrubina "directa". Gran parte pasa a la bilis y, por tanto, al intestino delgado. Aunque la mayor parte de los ácidos biliares se reabsorbe en el íleon terminal para participar en la circulación enterohepática , la bilirrubina conjugada no se absorbe y, en cambio, pasa al colon . [39]
Allí, las bacterias del colon desconjugan y metabolizan la bilirrubina en urobilinógeno incoloro , que puede oxidarse para formar urobilina y estercobilina . La urobilina se excreta por los riñones para dar a la orina su color amarillo y la estercobilina se excreta en las heces dando a las heces su característico color marrón. Una pequeña cantidad (~1%) del urobilinógeno se reabsorbe en la circulación enterohepática para volver a excretarse en la bilis. [40]
La vida media de la bilirrubina conjugada es más corta que la de la bilirrubina delta. [41]
Aunque los términos bilirrubina directa e indirecta se usan de manera equivalente con bilirrubina conjugada y no conjugada, esto no es cuantitativamente correcto, porque la fracción directa incluye tanto la bilirrubina conjugada como la bilirrubina δ. [ cita necesaria ]
La bilirrubina delta es bilirrubina conjugada unida a albúmina. [35] En otras palabras, la bilirrubina delta es el tipo de bilirrubina unida covalentemente a la albúmina , que aparece en el suero cuando la excreción hepática de bilirrubina conjugada está alterada en pacientes con enfermedad hepatobiliar . [42] Además, la bilirrubina directa tiende a sobreestimar los niveles de bilirrubina conjugada debido a la bilirrubina no conjugada que ha reaccionado con el ácido diazosulfanílico, lo que lleva a un aumento de los niveles de azobilirrubina (y un aumento de la bilirrubina directa).
δ bilirrubina = bilirrubina total – (bilirrubina no conjugada + bilirrubina conjugada) [35]
La vida media de la delta bilirrubina es equivalente a la de la albúmina , ya que la primera está unida a la segunda y dura entre 2 y 3 semanas. [43] [37]
Una bilirrubina libre tiene una vida media de 2 a 4 horas. [43]
Originalmente, la reacción de Van den Bergh se utilizaba para una estimación cualitativa de la bilirrubina.
Esta prueba se realiza de forma rutinaria en la mayoría de los laboratorios médicos y puede medirse mediante una variedad de métodos. [44]
Actualmente, la bilirrubina total se mide a menudo mediante el método del 2,5-diclorofenildiazonio (DPD), y la bilirrubina directa se mide a menudo mediante el método de Jendrassik y Grof. [45]
El nivel de bilirrubina que se encuentra en el cuerpo refleja el equilibrio entre producción y excreción. Se recomienda interpretar siempre los resultados de los análisis de sangre utilizando el rango de referencia proporcionado por el laboratorio que realizó la prueba. Las unidades del SI son μmol/L. [46] Los rangos típicos para adultos son: [47]
La bilirrubina en orina también puede ser clínicamente significativa. [53] La bilirrubina normalmente no es detectable en la orina de personas sanas. Si el nivel sanguíneo de bilirrubina conjugada aumenta, por ejemplo debido a una enfermedad hepática, el exceso de bilirrubina conjugada se excreta en la orina, lo que indica un proceso patológico. [54] La bilirrubina no conjugada no es soluble en agua y, por lo tanto, no se excreta en la orina. Las pruebas de orina para detectar bilirrubina y urobilinógeno pueden ayudar a diferenciar la enfermedad hepática obstructiva de otras causas de ictericia. [55]
Al igual que ocurre con la bilirrubina, en circunstancias normales, sólo se excreta en la orina una cantidad muy pequeña de urobilinógeno . Si la función del hígado está alterada o cuando se bloquea el drenaje biliar, parte de la bilirrubina conjugada se escapa de los hepatocitos y aparece en la orina, volviéndola de color ámbar oscuro. Sin embargo, en los trastornos que implican anemia hemolítica , se descompone un mayor número de glóbulos rojos, lo que provoca un aumento en la cantidad de bilirrubina no conjugada en la sangre. Debido a que la bilirrubina no conjugada no es soluble en agua, no se observará un aumento de bilirrubina en la orina. Debido a que no hay ningún problema con el hígado o los sistemas biliares, este exceso de bilirrubina no conjugada pasará por todos los mecanismos de procesamiento normales que ocurren (p. ej., conjugación, excreción en la bilis, metabolismo a urobilinógeno, reabsorción) y se manifestará como un aumento de urobilinógeno en la orina. Esta diferencia entre el aumento de la bilirrubina en la orina y el aumento del urobilinógeno en la orina ayuda a distinguir entre diversos trastornos en esos sistemas. [55]
En la historia antigua, Hipócrates analizó los pigmentos biliares en dos de los cuatro humores en el contexto de una relación entre la bilis amarilla y la negra. [56] Hipócrates visitó a Demócrito en Abdera , quien era considerado el experto en la melancolía "bilis negra". [56]
La documentación relevante surgió en 1827 cuando M. Louis Jacques Thénard examinó las vías biliares de un elefante que había muerto en un zoológico de París. Observó que los conductos biliares dilatados estaban llenos de magma amarillo, que aisló y descubrió que era insoluble en agua. El tratamiento del pigmento amarillo con ácido clorhídrico produjo un color verde intenso. Thenard sospechaba que el pigmento verde era causado por impurezas derivadas del moco de la bilis. [56]
Leopold Gmelin experimentó con ácido nítrico en 1826 para establecer el comportamiento redox al cambiar de bilirrubina a biliverdina, aunque la nomenclatura no existía en ese momento. [56] El término biliverdina fue acuñado por Jöns Jacob Berzelius en 1840, aunque prefería "bilifulvina" (amarillo/rojo) a "bilirrubina" (rojo). Se pensaba que el término "bilirrubina" se había generalizado basándose en los trabajos de Staedeler en 1864, quien cristalizó la bilirrubina a partir de cálculos biliares de ganado. [56] [57]
Rudolf Virchow en 1847 reconoció que la hematoidina era idéntica a la bilirrubina. [58] No siempre se distingue de la hematoidina, que un diccionario moderno define como sinónimo de ella [59] pero otro la define como "aparentemente químicamente idéntica a la bilirrubina pero con un sitio de origen diferente, formada localmente en los tejidos a partir de la hemoglobina, particularmente en condiciones de tensión de oxígeno reducida." [60] [56] La identidad sinónima de bilirrubina y hematoidina fue confirmada en 1923 por Fischer y Steinmetz mediante cristalografía analítica . [56]
En la década de 1930, Hans Fischer , Plieninger y otros describieron avances significativos en el aislamiento y la síntesis de bilirrubina , [56] y en la misma década también se llevaron a cabo trabajos pioneros relacionados con la formación endógena de bilirrubina a partir del hemo. [61] El sufijo IXα se basa parcialmente en un sistema desarrollado por Fischer, lo que significa que el compuesto original de la bilina fue la protoporfirina IX escindida en el puente alfa- metina (consulte la nomenclatura de la protoporfirina IX ). [62]
Los orígenes de la actividad fisiológica de la bilirrubina fueron descritos por Ernst Stadelmann en 1891, quien pudo haber observado la biotransformación de la hemoglobina infundida en bilirrubina, posiblemente inspirada en las obras de Ivan Tarkhanov de 1874. [56] Georg Barkan sugirió que la fuente de bilirrubina endógena era la hemoglobina en 1932. [63] Plieninger y Fischer demostraron una pérdida oxidativa enzimática del puente alfa- metina del hemo que resultó en una estructura bis-lactámica en 1942. [56] Está ampliamente aceptado que Irving London fue el primero en demostrar la formación endógena de bilirrubina a partir de la hemoglobina en 1950, [64] y Sjostrand demostró que el catabolismo de la hemoglobina produce monóxido de carbono entre 1949 y 1952. [61] La biotransformación de protoporfirina marcada con 14C en bilirrubina surgió en 1966 por Cecil Watson . [56] Rudi Schmid y Tenhunen descubrieron la hemo oxigenasa , la enzima responsable, en 1968. [61] A principios de 1963, Nakajima describió una "heme alfa-metnil oxigeasa" soluble que luego se determinó que era una vía no enzimática, como formación de un intermedio de 1,2-dioxetano en el puente de metino que da como resultado la liberación de monóxido de carbono y la formación de biliverdina. [62]
Esta fracción de bilirrubina conjugada se une covalentemente a la albúmina y se denomina delta bilirrubina o fracción delta o biliproteína.
Como la delta bilirrubina está unida a la albúmina, su eliminación del suero tarda entre 12 y 14 días (equivalente a la vida media de la albúmina), en contraste con las 2 a 4 horas habituales (vida media de la bilirrubina).
