La leucina (símbolo Leu o L ) [3] es un aminoácido esencial que se utiliza en la biosíntesis de proteínas . La leucina es un α-aminoácido, lo que significa que contiene un grupo α-amino (que está en la forma protonada −NH 3 + en condiciones biológicas), un grupo de ácido α-carboxílico (que está en la forma desprotonada −COO − en condiciones biológicas) condiciones), y un grupo isobutilo de cadena lateral , lo que lo convierte en un aminoácido alifático no polar . Es esencial en el ser humano, es decir, el organismo no puede sintetizarlo: debe obtenerse de la dieta. Las fuentes dietéticas humanas son alimentos que contienen proteínas, como carnes, productos lácteos, productos de soja, frijoles y otras legumbres. Está codificado por los codones UUA, UUG, CUU, CUC, CUA y CUG. La leucina lleva el nombre de la palabra griega para "blanco": λευκός ( leukós , "blanco"), por su apariencia común como un polvo blanco, propiedad que comparte con muchos otros aminoácidos . [4]
Al igual que la valina y la isoleucina , la leucina es un aminoácido de cadena ramificada . Los principales productos metabólicos finales del metabolismo de la leucina son el acetil-CoA y el acetoacetato ; en consecuencia, es uno de los dos aminoácidos exclusivamente cetogénicos , siendo la lisina el otro. [5] Es el aminoácido cetogénico más importante en los seres humanos. [6]
La leucina y el ácido β-hidroxi β-metilbutírico , un metabolito menor de la leucina , exhiben actividad farmacológica en humanos y se ha demostrado que promueven la biosíntesis de proteínas mediante la fosforilación del objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR). [7] [8]
Como aditivo alimentario , la L-leucina tiene número E E641 y está clasificada como potenciador del sabor . [9]
La Junta de Alimentos y Nutrición (FNB) del Instituto de Medicina de EE. UU. estableció cantidades dietéticas recomendadas (CDR) para los aminoácidos esenciales en 2002. Para la leucina, para adultos de 19 años o más, 42 mg/kg de peso corporal/día. [10]
Como suplemento dietético , se ha descubierto que la leucina retarda la degradación del tejido muscular al aumentar la síntesis de proteínas musculares en ratas de edad avanzada. [12] Sin embargo, los resultados de los estudios comparativos son contradictorios. La suplementación con leucina a largo plazo no aumenta la masa muscular ni la fuerza en hombres ancianos sanos. [13] Se necesitan más estudios, preferiblemente basados en una muestra objetiva y aleatoria de la sociedad. Factores como el estilo de vida, la edad, el sexo, la dieta, el ejercicio, etc. deben tenerse en cuenta en los análisis para aislar los efectos de la leucina suplementaria de forma independiente o si se toma con otros aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). Hasta entonces, la leucina suplementaria en la dieta no puede asociarse como la razón principal para el crecimiento muscular o el mantenimiento óptimo de toda la población.
Tanto la L-leucina como la D-leucina protegen a los ratones contra las crisis epilépticas . [14] La D-leucina también interrumpe las convulsiones en ratones después del inicio de la actividad convulsiva, al menos con tanta eficacia como el diazepam y sin efectos sedantes. [14] La disminución de la ingesta dietética de L-leucina disminuye la adiposidad en ratones. [15] Los niveles altos de leucina en sangre están asociados con la resistencia a la insulina en humanos, ratones y roedores. [16] Esto podría deberse al efecto de la leucina para estimular la señalización mTOR . [17] La restricción dietética de leucina y otros BCAA puede revertir la obesidad inducida por la dieta en ratones de tipo salvaje al aumentar el gasto de energía y puede restringir la ganancia de masa grasa en ratas hiperfágicas. [18] [19]
La toxicidad por leucina, como se observa en la enfermedad descompensada de la orina con jarabe de arce , causa delirio y compromiso neurológico y puede poner en peligro la vida. [20]
Una ingesta elevada de leucina puede causar o exacerbar los síntomas de pelagra en personas con niveles bajos de niacina porque interfiere con la conversión de L-triptófano en niacina. [21]
Se observó hiperamonemia con leucina en dosis superiores a 500 mg/kg/d . [22] Como tal, extraoficialmente, se puede sugerir un nivel máximo de ingesta tolerable (UL) de leucina en hombres adultos sanos de 500 mg/kg/d o 35 g/d en condiciones dietéticas agudas. [22] [23]
La leucina es un aminoácido dietético con capacidad de estimular directamente la síntesis de proteínas del músculo miofibrilar . [24] Este efecto de la leucina resulta de su papel como activador del objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR), [8] una proteína quinasa de serina-treonina que regula la biosíntesis de proteínas y el crecimiento celular . La activación de mTOR por leucina está mediada a través de Rag GTPasas , [25] [26] [27] unión de leucina a leucil-ARNt sintetasa , [25] [26] unión de leucina a sestrina 2 , [28] [29] [30] y posiblemente otros mecanismos.
El metabolismo de la leucina ocurre en muchos tejidos del cuerpo humano ; sin embargo, la mayor parte de la leucina dietética se metaboliza en el hígado , el tejido adiposo y el tejido muscular . [36] El tejido adiposo y muscular utiliza leucina en la formación de esteroles y otros compuestos. [36] El uso combinado de leucina en estos dos tejidos es siete veces mayor que en el hígado. [36]
En individuos sanos, aproximadamente el 60% de la L -leucina de la dieta se metaboliza después de varias horas, y aproximadamente el 5% ( rango de 2 a 10% ) de la L -leucina de la dieta se convierte en ácido β-hidroxi β-metilbutírico (HMB). [37] [38] [35] Alrededor del 40% de la L -leucina dietética se convierte en acetil-CoA , que posteriormente se utiliza en la síntesis de otros compuestos. [35]
La gran mayoría del metabolismo de la L -leucina es catalizado inicialmente por la enzima aminotransferasa de aminoácidos de cadena ramificada , que produce α-cetoisocaproato (α-KIC). [37] [35] La α-KIC es metabolizada principalmente por la enzima mitocondrial α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada , que la convierte en isovaleril-CoA . [37] [35] Posteriormente, la isovaleril-CoA es metabolizada por la isovaleril-CoA deshidrogenasa y convertida en MC-CoA , que se utiliza en la síntesis de acetil-CoA y otros compuestos. [35] Durante la deficiencia de biotina , el HMB se puede sintetizar a partir de MC-CoA a través de la enoil-CoA hidratasa y una enzima tioesterasa desconocida, [31] [32] [39] que convierte MC-CoA en HMB-CoA y HMB-CoA en HMB. respectivamente. [32] Una cantidad relativamente pequeña de α-KIC es metabolizada en el hígado por la enzima citosólica 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (KIC dioxigenasa), que convierte α-KIC en HMB. [37] [35] [40] En individuos sanos, esta vía menor, que implica la conversión de L -leucina en α-KIC y luego HMB, es la ruta predominante de síntesis de HMB. [37] [35]
Una pequeña fracción del metabolismo de la L -leucina (menos del 5% en todos los tejidos excepto los testículos , donde representa aproximadamente el 33%) es catalizada inicialmente por la leucina aminomutasa , produciendo β-leucina , que posteriormente se metaboliza en β-cetoisocaproato (β -KIC), β-cetoisocaproil-CoA y luego acetil-CoA mediante una serie de enzimas no caracterizadas. [35] [41]
El metabolismo del HMB está catalizado por una enzima no caracterizada que lo convierte en β-hidroxi β-metilbutiril-CoA ( HMB-CoA ). [31] [35] La HMB-CoA es metabolizada por la enoil-CoA hidratasa u otra enzima no caracterizada, produciendo β-metilcrotonil-CoA ( MC-CoA ) o hidroximetilglutaril-CoA ( HMG-CoA ), respectivamente. [37] [35] La MC-CoA luego se convierte mediante la enzima metilcrotonil-CoA carboxilasa en metilglutaconil-CoA ( MG-CoA ), que posteriormente se convierte en HMG-CoA mediante la metilglutaconil-CoA hidratasa . [37] [35] [41] La HMG-CoA luego se escinde en acetil-CoA y acetoacetato mediante la HMG-CoA liasa o se usa en la producción de colesterol a través de la vía del mevalonato . [37] [35]
La leucina es un aminoácido esencial en la dieta de los animales porque carecen de la vía enzimática completa para sintetizarla de novo a partir de posibles compuestos precursores. En consecuencia, deben ingerirlo, normalmente como componente de las proteínas. Las plantas y los microorganismos sintetizan leucina a partir del ácido pirúvico con una serie de enzimas: [42]
La síntesis del pequeño aminoácido hidrófobo valina también incluye la parte inicial de esta vía.
La leucina es un aminoácido de cadena ramificada (BCAA) ya que posee una cadena lateral alifática que no es lineal.
La leucina racémica había sido [ ¿cuándo? ] sometido a radiación sincrotrón polarizada circularmente para comprender mejor el origen de la asimetría biomolecular. Se indujo un aumento enantiomérico del 2,6%, lo que indica un posible origen fotoquímico de la homoquiralidad de las biomoléculas . [43]
Generalmente se considera que los mecanismos de acción del HMB están relacionados con su efecto tanto en la síntesis de proteínas musculares como en la descomposición de proteínas musculares (Figura 1) [2, 3]. El HMB parece estimular la síntesis de proteínas musculares a través de una regulación positiva del objetivo mamífero/mecanicista del complejo de rapamicina 1 (mTORC1), una cascada de señalización involucrada en la coordinación del inicio de la traducción de la síntesis de proteínas musculares [2, 4]. Además, el HMB puede tener efectos antagónicos sobre la vía ubiquitina-proteosoma, un sistema que degrada las proteínas intracelulares [5, 6]. La evidencia también sugiere que el HMB promueve la proliferación, diferenciación y fusión celular miogénica [7]. ... Se ha demostrado que la administración exógena de HMB-FA aumenta la señalización anabólica intramuscular, estimula la síntesis de proteínas musculares y atenúa la descomposición de las proteínas musculares en humanos [2].
La estimulación de MPS a través de la señalización mTORc1 después de la exposición a HMB concuerda con estudios preclínicos (Eley et al. 2008). ... Además, hubo una clara divergencia en la amplitud de la fosforilación de 4EBP1 (en Thr37/46 y Ser65/Thr70) y p70S6K (Thr389) en respuesta tanto a Leu como a HMB, y este último mostró una fosforilación más pronunciada y sostenida. ... No obstante, como la respuesta general de MPS fue similar, esta distinción de señalización celular no se tradujo en efectos anabólicos estadísticamente distinguibles en nuestra medida de resultado primaria de MPS. ... Curiosamente, aunque el HMB administrado por vía oral no produjo un aumento en la insulina plasmática, causó una depresión en la MPB (-57%). Normalmente, las disminuciones posprandiales en MPB (de ~50%) se atribuyen a los efectos ahorradores de nitrógeno de la insulina, ya que la fijación de insulina en concentraciones post-absortivas (5 μU ml
-1
) mientras se infunden continuamente AA (18 g h
-1
) no suprimió MPB (Greenhaff et al. 2008), razón por la cual optamos por no medir MPB en el grupo Leu, debido a una hiperinsulinemia anticipada (Fig. 3C). Por tanto, el HMB reduce la MPB de forma similar a la insulina, pero independiente de ella. Estos hallazgos están en línea con los informes de los efectos anticatabólicos del HMB que suprime la MPB en modelos preclínicos, mediante la atenuación de la proteólisis mediada por proteasomas en respuesta al LPS (Eley et al. 2008).
Se observó un aumento significativo en las concentraciones de amoníaco en sangre por encima de los valores normales, las concentraciones plasmáticas de leucina y la excreción urinaria de leucina con ingestas de leucina> 500 mg · kg
-1
· d
-1
. La oxidación de l-[1-13
C
]-leucina expresada como oxidación del marcador de etiquetas en el aliento (F
13
CO
2
), oxidación de leucina y oxidación del ácido α-cetoisocaproico (KIC) condujo a resultados diferentes: una meseta en F
13
CO
2
observado después de 500 mg · kg
-1
· d
-1
, no se observó una meseta clara en la oxidación de leucina, y la oxidación de KIC parece estabilizarse después de 750 mg · kg
-1
· d
-1
. Sobre la base de las variables plasmáticas y urinarias, el UL para leucina en hombres adultos sanos se puede sugerir en 500 mg · kg
−1
· d
−1
o ~35 g/d como una estimación cautelosa en condiciones dietéticas agudas.
El límite superior para la ingesta de leucina en ancianos sanos podría establecerse de forma similar a la de los hombres jóvenes en 500 mg kg-1 día-1 o ~35 g/día para una persona que pese 70 kg.
La actividad reducida de MCC altera la catálisis de un paso esencial en el catabolismo mitocondrial de la leucina BCAA. El deterioro metabólico desvía la metilcrotonil CoA a 3-hidroxiisovaleril CoA en una reacción catalizada por la enoil-CoA hidratasa (22, 23). La acumulación de 3-hidroxiisovaleril CoA puede inhibir la respiración celular, ya sea directamente o mediante efectos en las proporciones de acil CoA:CoA libre, si no se produce un mayor metabolismo y desintoxicación de 3-hidroxiisovaleril CoA (22). La transferencia a carnitina por 4 carnitina acil-CoA transferasas distribuidas en compartimentos subcelulares probablemente sirve como un reservorio importante para restos acilo (39-41). Es probable que la 3-hidroxiisovaleril CoA sea desintoxicada por la carnitina acetiltransferasa, produciendo 3HIA-carnitina, que se transporta a través de la membrana mitocondrial interna (y, por lo tanto, efectivamente fuera de las mitocondrias) a través de la translocasa de carnitina-acilcarnitina (39). Se cree que la 3HIA-carnitina es desacilada directamente por una hidrolasa a 3HIA o sufre un segundo intercambio de CoA para formar nuevamente 3-hidroxiisovaleril CoA seguido de la liberación de 3HIA y CoA libre por una tioesterasa.
Combustible energético: con el tiempo, la mayor parte del Leu se descompone, proporcionando aproximadamente 6,0 kcal/g. Aproximadamente el 60% del Leu ingerido se oxida en unas pocas horas... Cetogénesis: una proporción significativa (40% de una dosis ingerida) se convierte en acetil-CoA y, por lo tanto, contribuye a la síntesis de cetonas, esteroides, ácidos grasos y otros. compuestos
En conclusión, el tratamiento con HMB parece claramente ser una estrategia potente y segura contra la sarcopenia y, en general, contra la atrofia muscular, porque el HMB mejora la masa muscular, la fuerza muscular y el rendimiento físico. Parece que el HMB es capaz de actuar sobre tres de los cuatro mecanismos principales implicados en el desacondicionamiento muscular (recambio de proteínas, apoptosis y proceso regenerativo), mientras que se supone que afecta fuertemente al cuarto (dinámica y funciones mitocondriales). Además, el HMB es económico (entre 30 y 50 dólares estadounidenses al mes con 3 g al día) y puede prevenir la osteopenia (Bruckbauer y Zemel, 2013; Tatara, 2009; Tatara et al., 2007, 2008, 2012) y disminuir los riesgos cardiovasculares. (Nissen et al., 2000). Por todas estas razones, el HMB debe usarse de forma rutinaria en condiciones de atrofia muscular, especialmente en personas de edad avanzada. ... 3 g de CaHMB tomados tres veces al día (1 g cada vez) es la posología óptima, que permite una biodisponibilidad continua de HMB en el cuerpo (Wilson et al., 2013)