A los 14 años obtuvo un papel en la serie cómica I Married Donna y dejó el colegio.
Lewis colaboró con The Prodigy en su CD de 2004 Always Outnumbered, Never Outgunned, cantando y escribiendo varias estrofas para tres canciones de ese álbum ("Spitfire", "Get Up Get Off", and "Hot Ride"), hasta 2009, cuando crea una nueva banda llamada Juliette and the New Romantiques, que a la fecha viene teniendo éxito gracias al buen despliegue de Juliette.
Apareció en la temporada 5 episodio 2 de RuPaul's Drag Race como jueza "superespecial" junto a Kristen Johnston.
Fue pareja de Leonardo DiCaprio, pero no fue públicamente vista ni tampoco confirmado (juntos filmaron la película ¿A quién ama Gilbert Grape?, en 1993).
También fue nominada a un Premio Razzie como "Peor actriz de reparto" por su actuación en The Other Sister (2000).