La reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky (a veces denominada reacción de Corey-Chaykovsky o CCR ) es una reacción química utilizada en química orgánica para la síntesis de epóxidos , aziridinas y ciclopropanos . Fue descubierta en 1961 por A. William Johnson y desarrollada significativamente por EJ Corey y Michael Chaykovsky. La reacción implica la adición de un iluro de azufre a una cetona , aldehído , imina o enona para producir el anillo de 3 miembros correspondiente. La reacción es diastereoselectiva y favorece la sustitución trans en el producto independientemente de la estereoquímica inicial . La síntesis de epóxidos mediante este método sirve como una alternativa retrosintética importante a las reacciones de epoxidación tradicionales de olefinas .
La reacción se emplea con mayor frecuencia para la epoxidación a través de la transferencia de metileno , y con este fin se ha utilizado en varias síntesis totales notables (véase Síntesis de epóxidos a continuación). Además, a continuación se detallan la historia, el mecanismo, el alcance y las variantes enantioselectivas de la reacción. Se han publicado varias revisiones. [1] [2] [3] [4] [5] [6]
La publicación original de Johnson se refería a la reacción de fluoreniluro de 9-dimetilsulfonio con derivados de benzaldehído sustituidos . La reacción similar a la de Wittig que se intentó fracasó y en su lugar se obtuvo un óxido de benzalfluoreno, y se observó que "la reacción entre el iluro de azufre y los benzaldehídos no produjo benzalfluorenos como los iluros de fósforo y arsénico". [7]
El desarrollo posterior de (dimetiloxosulfaniumil)metanuro, (CH 3 ) 2 SOCH 2 y (dimetilsulfaniumil)metanuro, (CH 3 ) 2 SCH 2 (conocidos como reactivos de Corey-Chaykovsky ) por Corey y Chaykovsky como reactivos de transferencia de metileno eficientes establecieron la reacción como parte del canon orgánico. [8]
El mecanismo de reacción de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky consiste en la adición nucleofílica del iluro al grupo carbonilo o imina . Se transfiere una carga negativa al heteroátomo y, como el catión sulfonio es un buen grupo saliente, se expulsa formando el anillo. En la reacción de Wittig relacionada , la formación del doble enlace fósforo - oxígeno mucho más fuerte impide la formación de oxirano y, en su lugar, se produce la olefinación a través de un intermedio cíclico de 4 miembros. [4] [9]
La diastereoselectividad trans observada resulta de la reversibilidad de la adición inicial, lo que permite el equilibrio de la betaína anti favorecida sobre la betaína sin . La adición inicial del iluro da como resultado una betaína con cargas adyacentes; los cálculos de la teoría del funcional de la densidad han demostrado que el paso limitante de la velocidad es la rotación del enlace central en el confórmero necesario para el ataque posterior sobre el sulfonio. [1]
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El grado de reversibilidad en el paso inicial (y por tanto la diastereoselectividad) depende de cuatro factores, correspondiendo una mayor reversibilidad a una mayor selectividad: [1]
La reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky tiene diversas aplicaciones en la síntesis orgánica. Esta reacción ha llegado a abarcar reacciones de muchos tipos de iluros de azufre con electrófilos , mucho más allá de las publicaciones originales. Se ha utilizado en varias síntesis totales de alto perfil, como se detalla a continuación, y se la reconoce generalmente como una poderosa herramienta de transformación en el repertorio orgánico.
Se pueden preparar muchos tipos de iluros con varios grupos funcionales tanto en el centro de carbono aniónico como en el azufre. El patrón de sustitución puede influir en la facilidad de preparación de los reactivos (normalmente a partir del haluro de sulfonio, p. ej., yoduro de trimetilsulfonio ) y la velocidad de reacción general de diversas maneras. El formato general del reactivo se muestra a la derecha. [1]
El uso de un sulfoxonio permite una preparación más fácil del reactivo utilizando bases más débiles en comparación con los iluros de sulfonio. (La diferencia es que un sulfoxonio contiene un oxígeno doblemente enlazado mientras que el sulfonio no lo tiene). Los primeros reaccionan más lentamente debido a su mayor estabilidad. Además, los subproductos de dialquilsulfóxido de los reactivos de sulfoxonio son mucho más preferidos que los subproductos de dialquilsulfuro significativamente más tóxicos, volátiles y olorosos de los reactivos de sulfonio. [1]
La gran mayoría de los reactivos están monosustituidos en el carbono iluro (ya sea R 1 o R 2 como hidrógeno). Los reactivos disustituidos son mucho más raros, pero se han descrito: [1]
Los grupos R del azufre, aunque suelen ser metilos , se han utilizado para sintetizar reactivos que pueden realizar variantes enantioselectivas de la reacción (ver Variaciones a continuación). El tamaño de los grupos también puede influir en la diastereoselectividad en sustratos alicíclicos . [1]
Las reacciones de iluros de azufre con cetonas y aldehídos para formar epóxidos son, con diferencia, la aplicación más común de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky. Se han descrito ejemplos que implican sustratos complejos e iluros "exóticos", como se muestra a continuación. [10] [11]
La reacción se ha utilizado en varias síntesis totales notables, incluida la síntesis total de taxol de Danishefsky , que produce el fármaco quimioterapéutico taxol , y la síntesis total de estricnina de Kuehne , que produce el pesticida estricnina . [12] [13]
La síntesis de aziridinas a partir de iminas es otra aplicación importante de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky y proporciona una alternativa a la transferencia de aminas a partir de oxaziridinas . Aunque se aplica menos ampliamente, la reacción tiene un alcance de sustrato y una tolerancia de grupo funcional similares al equivalente carbonílico. Los ejemplos que se muestran a continuación son representativos; en este último, se forma una aziridina in situ y se abre mediante un ataque nucleofílico para formar la amina correspondiente . [3] [10]
Para la adición de iluros de azufre a enonas, normalmente se obtiene una mayor selectividad 1,4 con reactivos de sulfoxonio que con reactivos de sulfonio. Una explicación basada en la teoría HSAB afirma que se debe a que los reactivos de sulfoxonio tienen una carga negativa menos concentrada en el átomo de carbono (más blando), por lo que prefieren el ataque 1,4 en el sitio nucleofílico más blando. Otra explicación apoyada por estudios de la teoría funcional de la densidad (DFT) sugiere que un ataque 1,4 irreversible que conduce al ciclopropano es energéticamente favorecido frente a un ataque 1,2 reversible que conduciría al epóxido. [14] Con sistemas conjugados extendidos, la adición 1,6 tiende a predominar sobre la adición 1,4. [3] [10] Se ha demostrado que muchos grupos atractores de electrones promueven la ciclopropanación, incluyendo cetonas , ésteres , amidas (el ejemplo a continuación involucra una amida de Weinreb ), sulfonas , grupos nitro , fosfonatos , isocianuros e incluso algunos heterociclos deficientes en electrones. [15]
Además de las reacciones informadas originalmente por Johnson, Corey y Chaykovsky, los iluros de azufre se han utilizado para una serie de reacciones de homologación relacionadas que tienden a agruparse bajo el mismo nombre.
![Cicloadición [4+1] con reactivo de Corey-Chaykovsky](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/cc/CCR41.png/1280px-CCR41.png)
El desarrollo de una variante enantioselectiva (es decir, que produce un exceso enantiomérico , que se etiqueta como "ee") de la reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky sigue siendo un área activa de investigación académica. El uso de sulfuros quirales de forma estequiométrica ha demostrado ser más exitoso que las variantes catalíticas correspondientes , pero el alcance del sustrato sigue siendo limitado en todos los casos. Las variantes catalíticas se han desarrollado casi exclusivamente para fines enantioselectivos; los reactivos organosulfuro típicos no son prohibitivamente caros y las reacciones racémicas se pueden llevar a cabo con cantidades equimolares de iluro sin aumentar significativamente los costos. Los sulfuros quirales, por otro lado, son más costosos de preparar, lo que estimula el avance de los métodos enantioselectivos catalíticos. [2]
Los reactivos más exitosos empleados de manera estequiométrica se muestran a continuación. El primero es un oxatiano bicíclico que se ha empleado en la síntesis del compuesto β-adrenérgico dicloroisoproterenol (DCI), pero está limitado por la disponibilidad de solo un enantiómero del reactivo. La síntesis del diastereómero axial se racionaliza a través del efecto anomérico 1,3 que reduce la nucleofilia del par solitario ecuatorial . La conformación del iluro está limitada por la tensión transanular y la aproximación del aldehído está limitada a una cara del iluro por interacciones estéricas con los sustituyentes de metilo. [5] [2]
El otro reactivo principal es un reactivo derivado del alcanfor desarrollado por Varinder Aggarwal de la Universidad de Bristol . Ambos enantiómeros se sintetizan fácilmente, aunque los rendimientos son menores que para el reactivo de oxatiano. La conformación del iluro está determinada por la interacción con los hidrógenos de cabeza de puente y la aproximación del aldehído está bloqueada por la fracción de alcanfor . La reacción emplea una base de fosfaceno para promover la formación del iluro. [5] [2]
Los reactivos catalíticos han tenido menos éxito, y la mayoría de las variantes presentan un bajo rendimiento, una baja enantioselectividad o ambas cosas. También hay problemas con el alcance del sustrato, y la mayoría tiene limitaciones con la transferencia de metileno y los aldehídos alifáticos . El problema surge de la necesidad de un sulfuro nucleofílico que genere eficientemente el iluro, que también puede actuar como un buen grupo saliente para formar el epóxido. Dado que los factores subyacentes a estos desiderata están en desacuerdo, el ajuste de las propiedades del catalizador ha resultado difícil. A continuación se muestran varios de los catalizadores más exitosos junto con los rendimientos y el exceso enantiomérico para su uso en la síntesis de óxido de (E)-estilbeno . [5] [2]
Aggarwal ha desarrollado un método alternativo que emplea el mismo sulfuro que el anterior y una alquilación novedosa que implica un carbenoide de rodio formado in situ . El método también tiene un alcance de sustrato limitado, ya que falla para cualquier electrófilo que posea sustituyentes básicos debido al consumo competitivo del carbenoide. [2]
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