La síntesis total de estricnina en química describe la síntesis total de la biomolécula compleja estricnina . El primer método reportado por el grupo de Robert Burns Woodward en 1954 se considera un clásico en este campo de investigación. [2] [3] [4] [5]
En su momento, constituyó la conclusión natural de un elaborado proceso de elucidación de la estructura molecular que comenzó con el aislamiento de la estricnina de las semillas de Strychnos ignatii por Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou en 1818. [6] Los principales contribuyentes a todo el esfuerzo fueron Sir Robert Robinson con más de 250 publicaciones y Hermann Leuchs con otros 125 artículos en un lapso de tiempo de 40 años. Robinson recibió el Premio Nobel de Química en 1947 por su trabajo sobre los alcaloides, incluida la estricnina.
El proceso de identificación química se completó con publicaciones en 1946 por Robinson [7] [8] [9] y luego fue confirmado por Woodward en 1947. [10] Las estructuras de rayos X que establecen la configuración absoluta estuvieron disponibles entre 1947 y 1951 con publicaciones de Johannes Martin Bijvoet [11] [12] y JH Robertson [13] [14].
Woodward publicó un relato muy breve sobre la síntesis de estricnina en 1954 (apenas 3 páginas) [15] y uno extenso (42 páginas) en 1963. [16]
Existen muchos más métodos y han sido reportados por los grupos de investigación de Magnus, [17] Overman, [18] Kuehne, [19] [20] Rawal, [21] Bosch, [22] [23] Vollhardt, [24 ] [25] Mori, [26] [27] Shibasaki, [28] Li, [29] Fukuyama [30] Vanderwal [31] y MacMillan. [32] También se conoce la (+)-estricnina sintética. [33] [34] Las síntesis racémicas fueron publicadas por Padwa en 2007 [35] y en 2010 por Andrade [36] y por Reissig. [37] En su publicación de 1963, Woodward citó a Sir Robert Robinson quien dijo [38] que por su tamaño molecular es la sustancia más compleja conocida .
La molécula de estricnina C 21 H 22 N 2 O 2 contiene 7 anillos, incluido un sistema indolínico . Tiene un grupo amino terciario , una amida , un alqueno y un grupo éter . El compuesto natural también es quiral con 6 átomos de carbono asimétricos , incluido uno cuaternario.
La síntesis del anillo II se logró con una síntesis de indol de Fischer usando fenilhidrazina 1 y el derivado de acetofenona acetoveratrona 2 (catalizador ácido polifosfórico ) para dar el 2-veratrilindol 3. El grupo veratril no solo bloquea la posición 2 para una mayor sustitución electrofílica , sino que también se convertirá en parte del esqueleto de estricnina. Una reacción de Mannich con formaldehído y dimetilamina ) produjo gramina 4. La alquilación con yodometano dio una sal de amonio cuaternaria intermedia que reaccionó con cianuro de sodio en una sustitución nucleofílica a nitrilo 5 y luego en una reducción con hidruro de litio y aluminio a triptamina 6. La condensación de amina-carbonilo con glioxilato de etilo da la imina 7 . La reacción de esta imina con TsCl en piridina para formar el compuesto N-tosílico de anillo cerrado 8 fue descrita por Woodward como un ataque nucleofílico concertado de enamina y formalmente una reacción de Pictet-Spengler . Este compuesto debería formarse como un par diastereomérico , pero solo se encontró un compuesto, aunque no se investigó cuál. Finalmente, el doble enlace recién formado se redujo con borohidruro de sodio para formar la indolina 9, con el átomo de hidrógeno C8 acercándose desde el lado menos impedido (este protón se elimina más adelante en la secuencia y no tiene importancia).
La indolina 9 se acetiló al compuesto N-acetilado 10 ( anhídrido acético , piridina ) y luego el grupo veratrilo se abrió con ozono en ácido acético acuoso al éster mucónico 11 (hecho posible por los dos grupos metóxido donadores de electrones). Este es un ejemplo de síntesis bioinspirada ya propuesta por Woodward en 1948. [39] La escisión del grupo acetilo y la hidrólisis del éster con HCl en metanol dieron como resultado la formación del éster de piridona 12 con isomerización adicional del doble enlace exocíclico a un doble enlace endocíclico (destruyendo un centro asimétrico). El tratamiento posterior con yoduro de hidrógeno y fósforo rojo eliminó el grupo tosilo e hidrolizó ambos grupos éster restantes para formar el diácido 13 . La acetilación y esterificación ( diazometano ) produjeron el diéster de acetilo 14 que luego se sometió a una condensación de Dieckman con metóxido de sodio en metanol para obtener el enol 15 .
Para eliminar el grupo alcohol C15 , el Enol 15 se convirtió en tosilato 16 ( TsCl , piridina ) y luego en mercaptoéster 17 (bencilmercapturo de sodio) que luego se redujo al éster insaturado 18 mediante níquel Raney e hidrógeno . Una reducción adicional con hidrógeno/ paladio sobre carbono proporcionó el éster saturado 19. La hidrólisis del éster alcalino al ácido carboxílico 20 estuvo acompañada de epimerización en C14.
Este compuesto en particular ya se conocía a partir de estudios de degradación de la estricnina. Hasta ahora, todos los intermediarios eran racémicos , pero la quiralidad se introdujo en esta etapa particular mediante la resolución quiral utilizando quinidina .
El átomo de carbono C20 se introdujo luego mediante anhídrido acético para formar acetato de enol 21 y la aminocetona libre 22 se obtuvo mediante hidrólisis con ácido clorhídrico . El anillo VII en el intermedio 23 se cerró mediante oxidación de dióxido de selenio , un proceso acompañado de epimerización nuevamente en C14.
La formación de 21 puede imaginarse como una secuencia de acilación, desprotonación, reordenamiento con pérdida de dióxido de carbono y nuevamente acilación:
A la dicetona 23 , se le añadió acetiluro de sodio ( alquinilación ) (introduciendo los átomos de carbono 22 y 23) para dar el alquino 24. Este compuesto se redujo al alcohol alílico 25 utilizando el catalizador Lindlar y el hidruro de litio y aluminio eliminó el grupo amida restante en 26. Se produjo una reorganización alílica al alcohol 27 (isostricnina) mediante bromuro de hidrógeno en ácido acético seguido de hidrólisis con ácido sulfúrico . En el paso final para obtener (−)-estricnina 28, el tratamiento de 27 con hidróxido de potasio etanólico provocó la reorganización del doble enlace C12-13 y el cierre del anillo en una adición conjugada por el anión hidroxilo.
En este esfuerzo, se sintetizó primero uno de los muchos productos de degradación de la estricnina (el compuesto de relevo), un compuesto que también se obtiene en varios pasos a partir de otro producto de degradación llamado aldehído de Wieland-Gumlich . En la etapa final, se sintetizó la propia estricnina a partir del compuesto de relevo.
La síntesis de Overman (1993) tomó un compuesto de ciclopenteno quiral como material de partida obtenido por hidrólisis enzimática de cis -1,4-diacetoxiciclopent-2-eno. Este material de partida se convirtió en varios pasos en trialquilestannano 2 que luego se acopló con un yoduro de arilo 1 en una reacción de Stille en presencia de monóxido de carbono ( tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) , trifenilarsina ). El doble interno en 3 se convirtió en un epóxido usando hidroperóxido de terc-butilo , el grupo carbonilo luego se convirtió en un alqueno en una reacción de Wittig usando Ph 3 P=CH 2 y el grupo TIPS se hidrolizó ( TBAF ) y se reemplazó por un grupo trifluoroacetamida (NH 2 COCF 3 , NaH ) en 4 . A continuación se produjo la ciclización (NaH), abriéndose el anillo epóxido y el grupo trifluoroacetilo se eliminó usando KOH obteniéndose azabiciclooctano 5 .
El paso clave fue una reacción aza- Cope - Mannich iniciada por una condensación de amina-carbonilo usando formaldehído y formando 6 con un rendimiento cuantitativo:
En la secuencia final la estricnina se obtuvo a través del aldehído de Wieland-Gumlich ( 10 ):
El intermedio 6 se aciló usando cianoformiato de metilo y se eliminaron dos grupos protectores ( terc-butilo y ) usando HCl / MeOH en 7 . El doble enlace C8C13 se redujo con zinc (MeOH/H + ) al éster saturado 8 (mezcla). La epimerización en C13 con metóxido de sodio en MeOH produjo el beta-éster 9 que se redujo con hidruro de diisobutilaluminio al aldehído de Wieland-Gumlich 10 . La conversión de este compuesto con ácido malónico a (−)-estricnina 11 ya se conocía como procedimiento.
La síntesis de Keuhne de 1993 se refiere a la estricnina racémica . Los compuestos de partida triptamina 1 y 4,4-dimetoxi acroleína 2 se hicieron reaccionar junto con trifluoruro de boro para formar acetal 3 como un único diastereómero en una secuencia de condensación de amina-carbonilo / transposición sigmatrópica .
La hidrólisis con ácido perclórico proporcionó el aldehído 4. Una reacción de Johnson–Corey–Chaykovsky ( yoduro de trimetilsulfonio / n-butillitio ) convirtió el aldehído en un epóxido que reaccionó in situ con la amina terciaria para formar la sal de amonio 5 (contaminada con otros productos de ciclización). La reducción ( paladio sobre carbono / hidrógeno ) eliminó el grupo bencilo para formar el alcohol 6 ; una mayor reducción ( cianoborohidruro de sodio ) y acilación ( anhídrido acético / piridina ) produjeron el 7 como una mezcla de epímeros (en C17). El cierre del anillo III a 8 se logró luego con una reacción aldólica utilizando bis(trimetilsilil)amida de litio (utilizando solo el epímero con la configuración correcta). Una mayor reducción ( borohidruro de sodio ) y acilación dieron como resultado el diacetato epimérico 9 .
Una reacción de eliminación mediada por DBU formó el alcohol olefínico 10 y la posterior oxidación de Swern tuvo una aminocetona inestable 11. En los pasos finales, una reacción de Horner–Wadsworth–Emmons ( metil 2-(dietilfosfono)acetato ) produjo el éster de acrilato 12 como una mezcla de isómeros cis y trans que se podían guiar en la dirección correcta (trans) mediante la aplicación de luz en un reordenamiento fotoquímico, el grupo éster se redujo ( DIBAL / trifluoruro de boro ) a isostricnina 13 y se formó estricnina racémica 14 mediante el cierre del anillo catalizado por una base como en la síntesis de Woodward.
En la síntesis de Keuhne de (−)-estricnina quiral de 1998, el material de partida se derivó del triptófano quiral .
En la síntesis de Rawal (1994, racémica), la amina 1 y la enona 2 se combinaron en una condensación de amina-carbonilo seguida de extinción con cloroformiato de metilo para formar el trieno 3, que luego se hizo reaccionar en una reacción de Diels-Alder (benceno 185 °C) para formar el hexeno 4. Los tres grupos éster se hidrolizaron utilizando yodotrimetilsilano formando la lactama pentacíclica 5 después de una extinción con metanol en una combinación de 7 pasos de reacción (uno de ellos una condensación de Dieckmann ). El segmento C 4 6 se añadió en una alquilación de amina y la reacción de Heck de 7 formó la isostricnina 8 después de la desprotección con TBS.
El rendimiento global (10%) es hasta la fecha el mayor de todos los métodos publicados [40].
En la síntesis de Bosch de (1999, quiral) el grupo olefina en la diona 1 se convirtió en un aldehído por ozonólisis y la amina quiral 2 se formó en una aminación reductora doble con ( S )-1- fenetilamina . El sustituyente feniletilo se eliminó utilizando ClCO 2 CHClCH 3 y el grupo enona se introdujo en una eliminación de Grieco utilizando TMSI , HMDS luego PhSeCl luego ozono y luego diisopropilamina formando carbamato 3 . El grupo amino se desprotegió mediante reflujo en metanol y luego se alquiló utilizando ( Z )-BrCH 2 CICH=CH 2 OTBDMS, a la amina terciaria 4 . A continuación tuvo lugar una reacción de Heck reductora seguida de metoxicarbonilación (LiHMDS, NCCO 2 Me) a triciclo 5 . La reacción con polvo de cinc en ácido sulfúrico al 10% eliminó el grupo protector TBDMS , redujo el grupo nitro y provocó una ciclización reductora del aminocarbonilo en un solo paso hasta el tetracíclico 6 (mezcla epimérica). En el paso final de la reacción del aldehído 7 de Wieland-Gumlich con NaH en MeOH se obtuvo el epímero correcto y se realizó una reducción con DIBAH del éster metílico.
La reacción clave en la síntesis de Vollhardt (2000, racémica) fue una trimerización de alquino del derivado de triptamina 1 con acetileno y el compuesto organocobaltílico CpCo(C 2 H 4 ) 2 (THF, 0 °C) para formar el triciclo 2 después de la desprotección del grupo amina (reflujo de KOH, MeOH/H 2 O). La reacción posterior con nitrato de hierro produjo una adición conjugada [1,8] al tetraciclo 3 , la alquilación de la amina con ( Z )-1-bromo-4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-2-yodobut-2-eno (véase la síntesis de Rawal) y carbonato de litio , y la isomerización del sistema dieno (NaOiPr, iPrOH) formó la enona 4 . Una reacción de Heck como en la síntesis de Rawal ( acetato de paladio / trifenilfosfina ), acompañada de aromatización formó piridona 5 y reducción de hidruro de litio y aluminio y desprotección del grupo TBS formó isostricnina 6 .
La síntesis de Mori ((-) quiral, 2003) fue la primera que contenía un paso de reacción asimétrico . También presenta un gran número de reacciones catalizadas por Pd. En ella, la amina N-tosílica 1 reaccionó con el carbonato de alilo 2 en una sustitución asimétrica alílica usando Pd 2 (dba) 3 y ligando asimétrico (S-BINAPO) para formar la amina secundaria quiral 3. A continuación, se produjo la desililación del grupo TBDMS mediante HCl al hidróxido y luego al nitrilo 4 ( NaCN ) a través del bromuro ( PBr 3 ). La reacción de Heck ( Pd(OAc) 2 / Me 2 PPh ) y la desbromación ( Ag 2 CO 3 ) produjeron el triciclo 5 . La reducción de LiALH 4 nitrilo a la amina y su protección Boc 2 O a boc amina 6 fue seguida por una segunda oxidación alílica ( Pd(OAc) 2 / AcOH / benzoquinona / MnO 2 ) a tetraciclo 7 . La hidroboración-oxidación ( 9-BBN / H 2 O 2 ) dio el alcohol 8 y la posterior oxidación de Swern cetona 9 . La reacción con LDA / PhNTf2 dio el triflato de enol 10 y el grupo triflato se eliminó en el alqueno 11 por reacción con Pd(OAc) 2 y PPh 3 .
La destosilación de 11 ( naftalenuro de sodio ) y la amidación con cloruro de ácido 3-bromoacriloilo dieron la amida 12 y otra reacción de Heck dio el pentaciclo 13. La isomerización del doble enlace ( sodio / iPrOH ), la desprotección del grupo Boc ( ácido tríflico ) y la alquilación de la amina con (Z)-BrCH2CICH = CH2OTBDMS ( véase Rawal) dieron el compuesto 14 (idéntico a uno de los intermedios de Vollhardt). Una reacción de Heck final ( 15 ) y la desprotección con TBDMS formaron la (−)-isostricnina 16 .
La síntesis de Shibasaki ((-) quiral, 2002) fue un segundo método publicado en la síntesis total de estricnina usando un paso de reacción asimétrico . La ciclohexenona 1 se hizo reaccionar con malonato de dimetilo 2 en una reacción de Michael asimétrica usando AlLibis(binaftóxido) para formar el diéster quiral 3. Su grupo cetona se protegió como un acetal (2-etil-2-metil-1,3-dioxolano, TsOH ) y se eliminó un grupo carboxilo ( LiCl , DMSO 140 °C) en el monoéster 4. Se añadió un fragmento C2 como amida de Weinreb 5 para formar el éter PMB 6 usando LDA . Luego, la cetona se redujo al alcohol ( NaBH3CN , TiCl4 ) y luego se eliminó el agua ( DCC , CuCl ) para formar el alqueno 7 . Después de la reducción del éster ( DIBAL ) al alcohol y su protección TIPS (TIPSOTf, trietilamina ), se eliminó el grupo acetal ( CSA catalítica ) en la cetona 8. Luego se formó la enona 9 por oxidación de Saegusa . La conversión al alcohol 10 se logró mediante una adición aldólica de Mukaiyama usando formaldehído , la yodoación a 11 ( yodo , DMAP ) fue seguida por un acoplamiento de Stille ( Pd2dba3 , Ph3As , CuI ) incorporando la unidad de nitrobenceno 12. El alcohol 13 se formó después de la protección SEM (SEMCl,i-Pr2NEt) y la eliminación de TIPS ( HF ) .
En la segunda parte de la secuencia, el alcohol 13 se convirtió en un triflato ( anhídrido tríflico , N , N -diisopropiletilamina ), luego se agregó 2,2-bis(etiltio)etilamina 14 inmediatamente seguido de polvo de zinc , estableciendo una reacción en tándem con reducción del grupo nitro a la amina, adición 1,4 del grupo tio-amina y condensación amina-ceto al indol 16. La reacción con DMTSF dio un ataque de tionio en C7 formando 17 , luego se redujo el grupo imina ( NaBH3CN , TiCl4 ), se aciló el nuevo grupo amino ( anhídrido acético , piridina ), se eliminaron ambos grupos protectores del alcohol ( NaOMe / meOH ) y se protegió nuevamente el grupo del alcohol alílico (TIPS). Esto permitió la eliminación del grupo etiltio ( NiCl2 , NaBH4 , EtOH/MeOH) a 18 . El alcohol se oxidó al aldehído usando una oxidación de Parikh-Doering y la eliminación del grupo TIPS produjo el hemiacetal 19 llamado (+)-diabolina, que es un aldehído acilado de Wieland-Gumlich .
La síntesis reportada por Bodwell/Li (racémica, 2002) fue una síntesis formal ya que produjo un compuesto ya preparado por Rawal (n.° 5 en la síntesis de Rawal). El paso clave fue una reacción de demanda inversa de electrones de Diels-Alder del ciclofano 1 mediante calentamiento en N , N -dietilanilina (se expulsa dinitrógeno) seguido de reducción del doble enlace en 2 a 3 con borohidruro de sodio / ácido tríflico y eliminación del grupo protector carbamato ( PDC / celite ) a 4 .
Reissig cuestiona este método (véase síntesis de Reissig).
La síntesis de Fukuyama (quiral (-), 2004) comenzó a partir de la amina cíclica 1. En algún momento se introdujo quiralidad en este material de partida mediante la resolución enzimática de uno de los precursores. La aciloína 2 se formó mediante oxidación e hidrólisis de Rubottom. La escisión oxidativa por acetato de plomo formó el aldehído 3 , la eliminación del grupo nosilo ( tiofenol / carbonato de cesio ) desencadenó una condensación amina-carbonilo con el ion iminio 4 que continuó reaccionando en una ciclización transanular al diéster 5 que podría convertirse en el aldehído de Wieland-Gumlich mediante la química conocida.
El método reportado por Beemelmanns & Reissig (racemic, 2010) es otra síntesis formal que conduce al pentaciclo de Rawal (ver amina 5 en el método de Rawal). En este método, el indol 1 se convirtió en tetraciclo 2 (junto con el subproducto) en una única reacción en cascada usando diyoduro de samario y HMPA . [41] La reducción de níquel Raney / H 2 dio la amina 3 y una reacción en un solo recipiente usando cloroformiato de metilo , DMAP y TEA, luego MsCl , DMAP y TEA y luego DBU dio el precursor de Rawal 4 con átomos de hidrógeno clave en la configuración anti deseada.
En una ruta abortada, el intermedio 2 se redujo primero a imina 5 , luego se convirtió en carbamato 6 , luego se deshidrató a dieno 7 ( reactivo de Burgess ) y finalmente se redujo a 8 ( cianoborohidruro de sodio ). Los átomos de hidrógeno en 8 están en una relación cis no deseada que contradice los resultados obtenidos en 2002 por Bodwell/Li para la misma reacción.
En 2011, el grupo Vanderwal informó una secuencia lineal concisa y más larga de 6 pasos, la síntesis total de estricnina. [42] Incluía un aldehído de Zincke seguido de una reacción de biciclización aniónica y un reordenamiento de Brook en tándem / adición conjugada .
