A ello siguió su aparición en Arrowsmith (1931), de John Ford, con lo cual empezó una colaboración con dicho director que se mantuvo a lo largo de cuatro décadas.
Entre esas películas están The Searchers (Centauros del desierto –España, Más corazón que odio - Hispanoamérica), Two Rode Together y El hombre que mató a Liberty Valance.
Tres de sus papeles más recordados se basan en esa versatilidad.
John Qualen quedó ciego en sus últimos años de vida.
Estuvo casado con Pearle Larson, y tuvo tres hijas.