El insomnio fatal es una enfermedad priónica neurodegenerativa extremadamente rara que provoca problemas para dormir como síntoma característico. [2] La mayoría de los casos son familiares ( insomnio familiar fatal [FFI]), y se derivan de una mutación en el gen PRNP , y el resto de los casos ocurren esporádicamente ( insomnio fatal esporádico [sFI]). Los problemas para dormir suelen comenzar gradualmente y empeorar con el tiempo. [4] Con el tiempo, el paciente sucumbirá al insomnio total ( agrypnia excitata ), lo que con mayor frecuencia provocará otros síntomas como problemas del habla , problemas de coordinación y demencia . [5] Provoca la muerte en unos pocos meses o unos años y no se conoce ningún tratamiento modificador de la enfermedad . [2]
La enfermedad tiene cuatro etapas: [6]
Clínicamente, la FFI se manifiesta con un ciclo desordenado de sueño-vigilia, disautonomía , alteraciones motoras y trastornos neuropsiquiátricos.
Otros síntomas incluyen sudoración profusa, miosis (pupilas puntiagudas), entrada repentina en la menopausia o impotencia , rigidez del cuello y elevación de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. La forma esporádica de la enfermedad suele presentarse con visión doble . El estreñimiento prolongado también es común. A medida que la enfermedad avanza, la persona queda atrapada en un estado de limbo previo al sueño, o hipnagogia , que es el estado justo antes de dormir en individuos sanos. Durante estas etapas, las personas mueven frecuente y repetidamente sus extremidades como si estuvieran soñando. [7]
La edad de aparición es variable, oscilando entre los 13 y los 60 años, con un promedio de 50 años. [8] La enfermedad puede detectarse antes de su aparición mediante pruebas genéticas. [9] La muerte suele ocurrir entre 6 y 36 meses desde el inicio. La presentación de la enfermedad varía considerablemente de persona a persona, incluso entre personas de una misma familia; en la forma esporádica, por ejemplo, los problemas del sueño no se reportan comúnmente y los primeros síntomas son ataxia , deterioro cognitivo y visión doble. [10]
El insomnio familiar fatal es una enfermedad priónica hereditaria poco común que se asocia con una mutación en PRNP . El gen, que proporciona instrucciones para producir la proteína priónica PrP C , está ubicado en el brazo corto del cromosoma 20 en la posición p13. [11] Las personas con FFI o enfermedad familiar de Creutzfeldt-Jakob (fCJD) portan una mutación en el codón 178 del gen de la proteína priónica. FFI también está invariablemente vinculado a la presencia del codón de metionina en la posición 129 del alelo mutante, mientras que fCJD está vinculado a la presencia del codón de valina en esa posición. La enfermedad ocurre cuando hay un cambio de aminoácido en la posición 178 en el que se encuentra asparagina en lugar del ácido aspártico normal . Esto debe ir acompañado de una metionina en la posición 129. [12]
La FFI es una enfermedad autosómica dominante causada por una mutación sin sentido de GAC a AAC en el codón 178 del gen de la proteína priónica PRNP ubicado en el cromosoma 20, junto con la presencia del polimorfismo de metionina en la posición 129 del alelo mutante. Patológicamente, la FFI se caracteriza predominantemente por degeneración talámica , especialmente en los núcleos mediodorsal y anteroventral . [13] La variabilidad fenotípica es una característica desconcertante de FFI. [14]
Dadas sus sorprendentes similitudes clínicas y neuropatológicas con el insomnio familiar fatal (FFI), una enfermedad genética priónica vinculada a una mutación puntual en el codón 178 (D178N) en el PRNP junto con metionina en el codón 129, el subtipo MM2T también se conoce como FI esporádico ( sFI). Los estudios de transmisión utilizando ratones transgénicos susceptibles han demostrado consistentemente que la misma cepa de priones está asociada tanto con sFI como con FFI. A diferencia de lo que ha sido la regla para los trastornos neurodegenerativos más comunes, el sFI es más raro que su contraparte genética. Mientras que los pacientes reconocidos con FFI son numerosos y pertenecen a más de 50 familias en todo el mundo, hasta la fecha sólo se han registrado unos 30 casos de CJD MM2T y unos pocos casos con características mixtas de MM2T y MM2C (MM2T+C).
En sí misma, la presencia de priones provoca una reducción de la utilización de la glucosa por el tálamo y un leve hipometabolismo de la corteza cingulada . La extensión de este síntoma varía entre dos variantes de la enfermedad, siendo estas las que presentan homocigotos de metionina en el codón 129 y heterocigotos de metionina/valina siendo las más graves en estas últimas. [15] Dada la relación entre la participación del tálamo en la regulación del sueño y el estado de alerta, se puede establecer una relación causal y a menudo se menciona como la causa. [16] [17]
El diagnóstico se basa en los síntomas y puede respaldarse con un estudio del sueño , una exploración PET y pruebas genéticas si la familia del paciente tiene antecedentes de la enfermedad. Como ocurre con otras enfermedades priónicas, el diagnóstico sólo puede confirmarse mediante una autopsia cerebral post mortem.
Se ha informado que la conversión inducida por temblores en tiempo real (RT-QuIC), un ensayo altamente sensible que detecta cantidades mínimas de PrPSc en el líquido cefalorraquídeo (LCR), tiene una sensibilidad del 50 % en FFI y sFI. [Cracco et al. Handb Clin Neurol 2018][Mock et al. Sci Rep. 2021] Sin embargo, esta baja sensibilidad puede cambiar ya que el examen se basó en un número reducido de casos y la tecnología RT-QuIC está en continua evolución.
Una prueba que mide la tasa metabólica cerebral de la glucosa mediante tomografía por emisión de positrones (PET), denominada [18F]-FDG-PET, ha demostrado un hipometabolismo severo del tálamo bilateralmente en FFI y sFI, también en las primeras etapas de la enfermedad. . Este hipometabolismo luego se propaga y eventualmente afecta a la mayoría de las regiones corticales. [Cortelli et al. Brain 2006] La complejidad y el coste de esta prueba impiden actualmente su uso en el diagnóstico de rutina.
Se conocen otras enfermedades que afectan a la proteína priónica de los mamíferos . [18] Algunas son transmisibles ( EET , incluida la FFI), como el kuru , la encefalopatía espongiforme bovina (EEB, también conocida como enfermedad de las vacas locas) en el ganado y la emaciación crónica en los ciervos y alces americanos en algunas áreas de los Estados Unidos y Canadá. , así como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Hasta hace poco se pensaba que las enfermedades priónicas eran transmisibles sólo por contacto directo con tejido infectado, como por ingestión de tejido infectado, transfusión o trasplante; Las investigaciones sugieren que los priones pueden transmitirse a través de aerosoles, pero que el público en general no corre riesgo de sufrir una infección transmitida por el aire. [19]
El tratamiento implica cuidados paliativos . [2] Existe evidencia contradictoria sobre el uso de pastillas para dormir , incluidos los barbitúricos , como tratamiento para la enfermedad. [20] [21] Los síntomas del insomnio familiar fatal se pueden tratar con medicamentos. [ contradictorio ]
Se puede recetar clonazepam para tratar los espasmos musculares y eszopiclona o zolpidem para ayudar a tratar el insomnio. Sin embargo, estos medicamentos no funcionan a largo plazo. [22] [ se necesita una mejor fuente ]
Como todas las enfermedades priónicas, la enfermedad es invariablemente mortal. [23] [2] La esperanza de vida oscila entre siete meses y seis años, [2] con un promedio de 18 meses. [23]
El insomnio fatal fue descrito por primera vez por Elio Lugaresi et al. en 1986.
En 1998, se sabía que 40 familias portaban el gen de FFI en todo el mundo: ocho alemanas, cinco italianas, cuatro estadounidenses, dos francesas, dos australianas, dos británicas, una japonesa y una austriaca. [24] En el País Vasco de España, se observaron 16 casos familiares de la mutación 178N entre 1993 y 2005 relacionados con dos familias con un ancestro común en el siglo XVIII. [25] En 2011, se agregó otra familia a la lista cuando los investigadores encontraron al primer hombre en los Países Bajos diagnosticado con FFI. Aunque vivió en los Países Bajos durante 19 años, era de ascendencia egipcia. [26] Otras enfermedades priónicas son similares a la FFI y pueden estar relacionadas, pero les falta la mutación del gen D178N . [7]
A 20 de septiembre de 2022 [actualizar], se han diagnosticado 37 casos de insomnio mortal esporádico. [3] A diferencia de FFI, aquellos con sFI no tienen la mutación D178N en el gen prión PRNP ; todos tienen una mutación diferente en el mismo gen que causa la homocigosidad de metionina en el codón 129. [27] [28] No obstante, la presencia de metionina en lugar de valina (Val129) es lo que causa la forma esporádica de la enfermedad. Se ha sugerido atacar esta mutación como estrategia de tratamiento o posiblemente como cura para la enfermedad. [29]
A finales de 1983 , el Dr. Ignazio Roiter, neurólogo y experto en sueño italiano, recibió a un paciente en el instituto del sueño del hospital de la Universidad de Bolonia . El hombre, conocido sólo como Silvano, decidió en un raro momento de conciencia ser grabado para futuros estudios y donar su cerebro para investigaciones con la esperanza de encontrar una cura para futuras víctimas. [30]
En 1986, Lugaresi y sus colegas nombraron y describieron por primera vez en detalle las características clínicas e histopatológicas del insomnio familiar fatal (FFI) [Lugaresi et al. NEJM]. Este informe se basó principalmente en un paciente llamado Silvano, a quien el Dr. Ignazio Roiter le diagnosticó problemas de sueño en 1983. El Dr. Roiter remitió el caso al profesor Elio Lugaresi, un conocido experto en sueño, quien, junto con sus colegas, llevó a cabo análisis avanzados del sueño. Como la condición de Silvano se deterioró rápidamente, Lugaresi dispuso que el Dr. Gambetti, antiguo aprendiz de Lugaresi, realizara un examen neuropatológico post mortem del cerebro. La colaboración de estos dos grupos condujo a la publicación de 1986 [27]. En ese momento, no se sospechaba una enfermedad priónica debido a la falta de histología relacionada con priones y de tejido cerebral congelado para análisis avanzados. Sin embargo, gracias a la devoción del Dr. Roiter y la familia de Silvano, se obtuvieron más casos, lo que resultó en la clasificación de FFI como una enfermedad priónica familiar ligada a la mutación genética 178Asn. [Medori et al. NEJM, 1992]
En un artículo publicado en 2006, Schenkein y Montagna escribieron sobre un hombre estadounidense de 52 años que pudo superar el tiempo promedio de supervivencia en casi un año con diversas estrategias que incluían terapia vitamínica y meditación , diferentes estimulantes e hipnóticos e incluso completa. privación sensorial en un intento de inducir el sueño por la noche y aumentar el estado de alerta durante el día. Logró escribir un libro y conducir cientos de millas en ese tiempo, pero aun así, en el transcurso de sus pruebas, el hombre sucumbió a la clásica progresión de la enfermedad en cuatro etapas. [30]
En 2011, el primer caso notificado en los Países Bajos fue el de un hombre de ascendencia egipcia de 57 años. El hombre llegó con síntomas de visión doble y pérdida progresiva de memoria, y su familia también notó que recientemente se había vuelto desorientado, paranoico y confundido. Si bien tendía a quedarse dormido al azar durante las actividades diarias, experimentaba sueños vívidos y sacudidas musculares aleatorias durante el sueño normal de ondas lentas. Después de cuatro meses de estos síntomas, comenzó a tener convulsiones en manos, tronco y miembros inferiores estando despierto. La persona falleció a los 58 años, siete meses después del inicio de los síntomas. Una autopsia reveló una atrofia leve de la corteza frontal y una atrofia moderada del tálamo . Este último es uno de los signos más comunes de FFI. [26]
Aún sin un beneficio claro en humanos, varios tratamientos han tenido un éxito tentativo en desacelerar la progresión de la enfermedad en modelos animales, incluidos el polisulfato de pentosano , la mepacrina y la anfotericina B. [3] A partir de 2016 , se está llevando a cabo [actualizar]un estudio que investiga la doxiciclina . [3] [31]
En 2009, se fabricó un modelo de ratón para FFI. Estos ratones expresaron una versión humanizada de la proteína PrP que también contiene la mutación D178N FFI. [32] Estos ratones parecen tener cada vez menos y más cortos períodos de sueño ininterrumpido, daños en el tálamo y muertes prematuras, similares a los humanos con FFI. [ cita necesaria ]
La Prion Alliance fue establecida por el dúo de marido y mujer Eric Minikel y Sonia Vallabh después de que a la madre de Vallabh le diagnosticaran la enfermedad mortal. [33] Llevan a cabo investigaciones en el Broad Institute para desarrollar terapias para enfermedades priónicas humanas. Otros intereses de investigación implican la identificación de biomarcadores para rastrear la progresión de la enfermedad priónica en personas vivas. [34] [35]