La impronta genómica es un fenómeno epigenético que hace que los genes se expresen o no, dependiendo de si se heredan de la madre o del padre. [1] [2] [3] [4] [5] Los genes también pueden tener impronta parcial. La impronta parcial ocurre cuando los alelos de ambos padres se expresan de manera diferente en lugar de una expresión completa y supresión completa del alelo de uno de los padres. [6] Se han demostrado formas de impronta genómica en hongos, plantas y animales. [7] [8] En 2014, se conocían alrededor de 150 genes impresos en ratones y aproximadamente la mitad en humanos. [9] Hasta 2019, se han informado 260 genes impresos en ratones y 228 en humanos. [10]
La impronta genómica es un proceso de herencia independiente de la herencia mendeliana clásica . Es un proceso epigenético que implica la metilación del ADN y la metilación de histonas sin alterar la secuencia genética. Estas marcas epigenéticas se establecen ("imprimen") en la línea germinal (esperma u óvulos) de los padres y se mantienen a través de divisiones celulares mitóticas en las células somáticas de un organismo. [11]
La impronta adecuada de ciertos genes es importante para el desarrollo normal. Las enfermedades humanas que implican impronta genómica incluyen los síndromes de Angelman , Prader-Willi y Beckwith-Wiedemann . [12] Los defectos de metilación también se han asociado con la infertilidad masculina . [3]
En los organismos diploides (como los humanos), las células somáticas poseen dos copias del genoma , una heredada del padre y otra de la madre. Por lo tanto, cada gen autosómico está representado por dos copias, o alelos, y una copia se hereda de cada padre en el momento de la fertilización . El alelo expresado depende de su origen parental. Por ejemplo, el gen que codifica el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2/Igf2) sólo se expresa a partir del alelo heredado del padre. Aunque la impronta representa una pequeña proporción de los genes de los mamíferos, desempeña un papel importante en la embriogénesis, particularmente en la formación de estructuras viscerales y del sistema nervioso. [13]
El término "impresión" se utilizó por primera vez para describir eventos en el insecto Pseudococcus nipae . [14] En los pseudocóccidos ( cochinillas ) ( Hemiptera , Coccoidea ), tanto el macho como la hembra se desarrollan a partir de un óvulo fertilizado. En las mujeres, todos los cromosomas permanecen eucromáticos y funcionales. En los embriones destinados a convertirse en machos, un conjunto haploide de cromosomas se heterocromatiniza después de la sexta división y permanece así en la mayoría de los tejidos; Por tanto, los machos son funcionalmente haploides. [15] [16] [17]
Que la impronta podría ser una característica del desarrollo de los mamíferos se sugirió en experimentos de reproducción en ratones portadores de translocaciones cromosómicas recíprocas . [18] Los experimentos de trasplante de núcleo en cigotos de ratón a principios de la década de 1980 confirmaron que el desarrollo normal requiere la contribución tanto del genoma materno como del paterno. La gran mayoría de los embriones de ratón derivados de la partenogénesis (llamadas partenogenonas, con dos genomas maternos o de óvulo) y la androgénesis (llamadas androgenonas, con dos genomas paternos o de esperma) mueren en la etapa de blastocisto/implantación o antes. En los raros casos en que se desarrollan hasta las etapas posteriores a la implantación, los embriones ginogenéticos muestran un mejor desarrollo embrionario en relación con el desarrollo placentario, mientras que en el caso de las androgenonas ocurre lo contrario. Sin embargo, de estos últimos sólo se han descrito unos pocos (en un artículo de 1984). [19] [20] [21] Sin embargo, en 2018 la edición del genoma permitió la partenogénesis bipaternal y bimaterna viable [22] [23] e incluso (en 2022) la partenogénesis, todavía esto está lejos de ser una reimpresión completa. [24] Finalmente, en marzo de 2023 se crearon embriones bipaternos viables. [25]
No existen casos naturales de partenogénesis en mamíferos debido a genes impresos. Sin embargo, en 2004, la manipulación experimental por parte de investigadores japoneses de una huella de metilación paterna que controlaba el gen Igf2 condujo al nacimiento de un ratón (llamado Kaguya ) con dos juegos maternos de cromosomas, aunque no es una verdadera partenogenona ya que las células de dos hembras diferentes Se utilizaron ratones. Los investigadores pudieron lograrlo utilizando un óvulo de un progenitor inmaduro, reduciendo así la impronta materna y modificándola para expresar el gen Igf2, que normalmente sólo se expresa mediante la copia paterna del gen.
Los embriones partenogenéticos/ginogenéticos tienen el doble del nivel de expresión normal de los genes derivados de la madre y carecen de expresión de los genes expresados por el padre, mientras que ocurre lo contrario con los embriones androgenéticos. Ahora se sabe que hay al menos 80 genes impresos en humanos y ratones, muchos de los cuales están implicados en el crecimiento y desarrollo embrionario y placentario. [11] [26] [27] [28] La descendencia híbrida de dos especies puede exhibir un crecimiento inusual debido a la nueva combinación de genes impresos. [29]
Se han utilizado varios métodos para identificar genes impresos. En cerdos, Bischoff et al. compararon perfiles transcripcionales utilizando micromatrices de ADN para estudiar genes expresados diferencialmente entre partenotes (2 genomas maternos) y fetos de control (1 genoma materno, 1 genoma paterno). [30] Un estudio intrigante que examina el transcriptoma de tejidos cerebrales murinos reveló más de 1300 loci de genes impresos (aproximadamente 10 veces más de lo informado anteriormente) mediante secuenciación de ARN de híbridos F1 resultantes de cruces recíprocos. [31] Sin embargo, el resultado ha sido cuestionado por otros que afirmaron que se trata de una sobreestimación en un orden de magnitud debido a un análisis estadístico defectuoso. [32] [33]
En el ganado domesticado, se ha demostrado que los polimorfismos de un solo nucleótido en genes impresos que influyen en el crecimiento y desarrollo fetal están asociados con rasgos de producción económicamente importantes en bovinos, ovinos y porcinos. [34] [35]
Al mismo tiempo que se generaban los embriones ginogenéticos y androgenéticos discutidos anteriormente, también se generaban embriones de ratón que contenían sólo pequeñas regiones derivadas de una fuente paterna o materna. [36] [37] La generación de una serie de disomías uniparentales , que juntas abarcan todo el genoma, permitió la creación de un mapa de impronta. [38] Aquellas regiones que, cuando se heredan de un solo padre, dan como resultado un fenotipo discernible contienen genes impresos. Investigaciones posteriores demostraron que dentro de estas regiones a menudo había numerosos genes impresos. [39] Alrededor del 80% de los genes impresos se encuentran en grupos como estos, llamados dominios impresos, lo que sugiere un nivel de control coordinado. [5] Más recientemente, las evaluaciones de todo el genoma para identificar genes impresos han utilizado la expresión diferencial de ARNm de fetos de control y fetos partenogenéticos o androgenéticos hibridados con microarrays de perfiles de expresión génica , [40] expresión de genes específicos de alelo utilizando microarrays de genotipado SNP , [41 ] secuenciación del transcriptoma, [42] y tuberías de predicción in silico. [43]
La impresión es un proceso dinámico. Debe ser posible borrar y restablecer huellas a través de cada generación para que los genes que están impresos en un adulto aún puedan expresarse en la descendencia de ese adulto. (Por ejemplo, los genes maternos que controlan la producción de insulina quedarán impresos en un varón, pero se expresarán en cualquiera de los descendientes del varón que herede estos genes). Por lo tanto, la naturaleza de la impronta debe ser epigenética y no dependiente de la secuencia del ADN. En las células de la línea germinal la huella se borra y luego se restablece según el sexo del individuo, es decir, en los espermatozoides en desarrollo (durante la espermatogénesis ) se establece una huella paterna, mientras que en los ovocitos en desarrollo ( oogénesis ) se establece una huella materna. Este proceso de borrado y reprogramación [44] es necesario para que el estado de impresión de las células germinales sea relevante para el sexo del individuo. Tanto en plantas como en mamíferos existen dos mecanismos principales que intervienen en el establecimiento de la huella; se trata de la metilación del ADN y las modificaciones de histonas .
Recientemente, un nuevo estudio [45] ha sugerido un nuevo mecanismo de impronta heredable en humanos que sería específico del tejido placentario y que es independiente de la metilación del ADN (el principal y clásico mecanismo de impronta genómica). Esto se observó en humanos, pero no en ratones, lo que sugiere un desarrollo después de la divergencia evolutiva de humanos y ratones, aproximadamente 80 millones de años . Entre las explicaciones hipotéticas para este nuevo fenómeno, se han propuesto dos posibles mecanismos: una modificación de histonas que confiere impresión en nuevos loci impresos específicos de la placenta o, alternativamente, un reclutamiento de DNMT en estos loci mediante un factor de transcripción específico y desconocido que expresarse durante la diferenciación temprana del trofoblasto.
La agrupación de genes impresos dentro de grupos les permite compartir elementos reguladores comunes, como ARN no codificantes y regiones metiladas diferencialmente (DMR) . Cuando estos elementos reguladores controlan la impronta de uno o más genes, se conocen como regiones de control de impronta (ICR). Se ha demostrado que la expresión de ARN no codificantes , como el ARN antisentido Igf2r ( Air ) en el cromosoma 17 de ratón y KCNQ1OT1 en el cromosoma humano 11p15.5, es esencial para la impronta de genes en sus regiones correspondientes. [46]
Las regiones metiladas diferencialmente son generalmente segmentos de ADN ricos en nucleótidos de citosina y guanina , con los nucleótidos de citosina metilados en una copia pero no en la otra. Contrariamente a lo esperado, la metilación no significa necesariamente silenciamiento; en cambio, el efecto de la metilación depende del estado predeterminado de la región. [47]
El control de la expresión de genes específicos mediante impronta genómica es exclusivo de los mamíferos therian ( mamíferos placentarios y marsupiales ) y las plantas con flores. Se ha informado sobre la impronta de cromosomas completos en cochinillas (género: Pseudococcus ) [14] [15] [16] [17] y en un mosquito de los hongos ( Sciara ). [48] También se ha establecido que la inactivación del cromosoma X se produce de forma impresa en los tejidos extraembrionarios de los ratones y en todos los tejidos de los marsupiales, donde siempre es el cromosoma X paterno el que está silenciado. [5] [49]
Se ha descubierto que la mayoría de los genes impresos en los mamíferos desempeñan funciones en el control del crecimiento y desarrollo embrionario, incluido el desarrollo de la placenta. [26] [50] Otros genes impresos participan en el desarrollo posnatal y desempeñan funciones que afectan la lactancia y el metabolismo. [50] [51]
Una hipótesis ampliamente aceptada sobre la evolución de la impronta genómica es la "hipótesis del conflicto parental". [52] También conocida como teoría del parentesco de la impronta genómica, esta hipótesis establece que la desigualdad entre los genomas de los padres debido a la impronta es el resultado de los diferentes intereses de cada padre en términos de la aptitud evolutiva de sus genes . [53] [54] Los genes del padre que codifican la impronta adquieren una mayor aptitud gracias al éxito de la descendencia, a expensas de la madre . El imperativo evolutivo de la madre es a menudo conservar recursos para su propia supervivencia y al mismo tiempo proporcionar suficiente alimento a las camadas actuales y posteriores. En consecuencia, los genes expresados por el padre tienden a promover el crecimiento, mientras que los genes expresados por la madre tienden a limitar el crecimiento. [52] En apoyo de esta hipótesis, se ha encontrado impronta genómica en todos los mamíferos placentarios, donde el consumo de recursos de la descendencia después de la fertilización a expensas de la madre es alto; aunque también se ha encontrado en aves ovíparas [55] [56] donde hay relativamente poca transferencia de recursos post-fertilización y por lo tanto menos conflicto parental. Un pequeño número de genes impresos están evolucionando rápidamente bajo la selección darwiniana positiva, posiblemente debido a una coevolución antagónica. [57] La mayoría de los genes impresos muestran altos niveles de conservación de microsintenía y han sufrido muy pocas duplicaciones en linajes de mamíferos placentarios. [57]
Sin embargo, nuestra comprensión de los mecanismos moleculares detrás de la impronta genómica muestra que es el genoma materno el que controla gran parte de la impronta de sus propios genes y de los derivados paternos en el cigoto, lo que hace difícil explicar por qué los genes maternos renunciarían voluntariamente a ella. su dominio al de los genes derivados del padre a la luz de la hipótesis del conflicto. [58]
Otra hipótesis propuesta es que algunos genes impresos actúan de forma coadaptativa para mejorar tanto el desarrollo fetal como el suministro materno para la nutrición y el cuidado. [9] [58] [59] En él, un subconjunto de genes expresados paternamente se coexpresan tanto en la placenta como en el hipotálamo de la madre. Esto se lograría mediante la presión selectiva de la coadaptación entre padres e hijos para mejorar la supervivencia infantil. El 3 expresado paternalmente ( PEG3 ) es un gen al que se puede aplicar esta hipótesis. [9]
Otros han abordado su estudio de los orígenes de la impronta genómica desde un lado diferente, argumentando que la selección natural está operando sobre el papel de las marcas epigenéticas como maquinaria para el reconocimiento de cromosomas homólogos durante la meiosis, más que sobre su papel en la expresión diferencial. [60] Este argumento se centra en la existencia de efectos epigenéticos en los cromosomas que no afectan directamente la expresión genética, pero que dependen de qué padre se originó el cromosoma. [61] Este grupo de cambios epigenéticos que dependen del padre de origen del cromosoma (incluidos tanto los que afectan la expresión genética como los que no) se denominan efectos de origen de los padres e incluyen fenómenos como la inactivación del cromosoma X paterno en los marsupiales , la inactivación del cromosoma X paterno en los marsupiales, distribución de cromátidas en los helechos, e incluso cambio de tipo de apareamiento en levaduras. [61] Esta diversidad en organismos que muestran efectos de origen parental ha llevado a los teóricos a colocar el origen evolutivo de la impronta genómica antes del último ancestro común de plantas y animales, hace más de mil millones de años. [60]
La selección natural para la impronta genómica requiere variación genética en una población. Una hipótesis sobre el origen de esta variación genética sostiene que el sistema de defensa huésped-encargado de silenciar elementos extraños del ADN, como los genes de origen viral, silenció por error genes cuyo silenciamiento resultó beneficioso para el organismo. [62] Parece haber una sobrerrepresentación de genes retrotranspuestos , es decir, genes que son insertados en el genoma por virus , entre los genes impresos. También se ha postulado que si el gen retrotranspuesto se inserta cerca de otro gen impreso, puede adquirir esta huella. [63]
Desafortunadamente, la relación entre el fenotipo y el genotipo de los genes impresos es únicamente conceptual. La idea se estructura utilizando dos alelos en un solo locus y alberga tres clases posibles diferentes de genotipos. [64] La clase de genotipo heterocigoto recíproco contribuye a comprender cómo la impronta afectará la relación genotipo-fenotipo. Los heterocigotos recíprocos tienen un equivalente genético, pero fenotípicamente no son equivalentes. [65] Su fenotipo puede no depender de la equivalencia del genotipo. En última instancia, esto puede aumentar la diversidad en las clases genéticas, ampliando la flexibilidad de los genes impresos. [66] Este aumento también obligará a un mayor grado en las capacidades de prueba y la variedad de pruebas para determinar la presencia de impronta.
Cuando se identifica un locus como impreso, dos clases diferentes expresan alelos diferentes. [64] Se cree que los genes impresos heredados de la descendencia son expresiones monoalélicas. Un solo locus producirá por completo el fenotipo, aunque se hereden dos alelos. Esta clase de genotipo se llama impronta parental, así como impronta dominante. [67] Los patrones fenotípicos son variantes de posibles expresiones de genotipos paternos y maternos. Diferentes alelos heredados de diferentes padres albergarán diferentes cualidades fenotípicas. Un alelo tendrá un valor fenotípico mayor y el otro alelo será silenciado. [64] La subdominancia del locus es otra posibilidad de expresión fenotípica. Tanto el fenotipo materno como el paterno tendrán un valor pequeño en lugar de que uno albergue un valor grande y silencie al otro.
Se utilizan marcos estadísticos y modelos de mapeo para identificar efectos de impresión en genes y rasgos complejos. El padre alélico de origen influye en la variación del fenotipo que se deriva de la impronta de las clases de genotipo. [64] Estos modelos de mapeo e identificación de efectos de impresión incluyen el uso de genotipos desordenados para construir modelos de mapeo. [66] Estos modelos mostrarán la genética cuantitativa clásica y los efectos de la dominancia de los genes impresos.
La impresión puede causar problemas en la clonación , ya que los clones tienen ADN que no está metilado en las posiciones correctas. Es posible que esto se deba a la falta de tiempo para que la reprogramación se logre por completo. Cuando se agrega un núcleo a un óvulo durante la transferencia nuclear de células somáticas , el óvulo comienza a dividirse en minutos, en comparación con los días o meses que lleva la reprogramación durante el desarrollo embrionario . Si el tiempo es el factor responsable, es posible retrasar la división celular en los clones, dando tiempo para que se produzca una reprogramación adecuada. [ cita necesaria ]
Un alelo del gen "callipyge" (del griego , "hermosas nalgas"), o CLPG, en ovejas produce nalgas grandes que consisten en músculos con muy poca grasa. El fenotipo de glúteos grandes sólo ocurre cuando el alelo está presente en la copia del cromosoma 18 heredado del padre de una oveja y no está en la copia del cromosoma 18 heredado de la madre de esa oveja. [68]
La fertilización in vitro , incluida la ICSI , se asocia con un mayor riesgo de trastornos de impronta, con un odds ratio de 3,7 ( intervalo de confianza del 95%: 1,4 a 9,7). [69]
Se han observado desregulaciones epigenéticas en el gen impreso H19 en el esperma asociadas con la infertilidad masculina . [70] De hecho, se ha observado pérdida de metilación en el gen impreso H19 asociada con la hipermetilación del promotor del gen MTHFR en muestras de semen de hombres infértiles . [70]
Los primeros trastornos genéticos impresos que se describieron en humanos fueron el síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman, heredados recíprocamente . Ambos síndromes se asocian con pérdida de la región cromosómica 15q11-13 (banda 11 del brazo largo del cromosoma 15). Esta región contiene los genes expresados por vía paterna SNRPN y NDN y el gen expresado por vía materna UBE3A .
DIRAS3 es un gen expresado por vía paterna y con impronta materna ubicado en el cromosoma 1 en humanos. La expresión reducida de DIRAS3 está relacionada con un mayor riesgo de cáncer de ovario y de mama; en el 41% de los cánceres de mama y ovario la proteína codificada por DIRAS3 no se expresa, lo que sugiere que funciona como un gen supresor de tumores . [71] Por lo tanto, si se produce disomía uniparental y una persona hereda ambos cromosomas de la madre, el gen no se expresará y el individuo corre un mayor riesgo de sufrir cáncer de mama y de ovario.
Otras afecciones que implican impronta incluyen el síndrome de Beckwith-Wiedemann , el síndrome de Silver-Russell y el pseudohipoparatiroidismo . [72]
La diabetes mellitus neonatal transitoria también puede implicar impronta. [73]
La " hipótesis del cerebro impreso " sostiene que la impronta desequilibrada puede ser una causa de autismo y psicosis .
En los insectos, la impronta afecta a cromosomas completos. En algunos insectos, todo el genoma paterno está silenciado en la descendencia masculina y, por tanto, participa en la determinación del sexo. La impronta produce efectos similares a los mecanismos en otros insectos que eliminan los cromosomas heredados paternalmente en la descendencia masculina, incluida la arrhenotoky . [74]
En las abejas melíferas sociales, se han estudiado los padres de origen y los genes específicos de los alelos a partir de cruces recíprocos para explorar los mecanismos epigenéticos que subyacen al comportamiento agresivo. [75]
En las especies placentarias, el conflicto entre padres e hijos puede dar lugar a la evolución de estrategias, como la impresión genómica, para que los embriones subviertan el aprovisionamiento materno de nutrientes. A pesar de varios intentos de encontrarla, no se ha encontrado impronta genómica en ornitorrincos, reptiles, aves o peces. La ausencia de impronta genómica en un reptil placentario, Pseudemoia entrecasteauxii , es interesante ya que se pensaba que la impronta genómica estaba asociada con la evolución de la viviparidad y el transporte de nutrientes placentarios. [76]
Los estudios en ganado doméstico, como el ganado lechero y de carne, han implicado genes impresos (por ejemplo, IGF2) en una variedad de rasgos económicos, [77] [78] [34] incluido el rendimiento lechero en el ganado Holstein-Friesian. [79]
El comportamiento de búsqueda de alimento en los ratones estudiados está influenciado por una expresión de alelo sexualmente dimórfico que implica una influencia de impresión entre géneros que varía en todo el cuerpo y puede dominar la expresión y dar forma a un comportamiento. [80] [81]
También se ha descrito un fenómeno de impresión similar en plantas con flores (angiospermas). [82] Durante la fertilización del óvulo, un segundo evento de fertilización separado da lugar al endospermo , una estructura extraembrionaria que nutre al embrión de una manera análoga a la placenta de los mamíferos . A diferencia del embrión, el endospermo suele formarse a partir de la fusión de dos células maternas con un gameto masculino . Esto da como resultado un genoma triploide . La proporción 2:1 entre genomas maternos y paternos parece ser crítica para el desarrollo de semillas. Se encuentra que algunos genes se expresan en ambos genomas maternos, mientras que otros se expresan exclusivamente en la única copia paterna. [83] Se ha sugerido que estos genes impresos son responsables del efecto de bloqueo triploide en plantas con flores que previene la hibridación entre diploides y autotetraploides. [84] Se han propuesto varios métodos computacionales para detectar genes de impresión en plantas a partir de cruces recíprocos. [85] [86] [87]
