La aspirina (ácido acetilsalicílico), un compuesto orgánico que no existe en la naturaleza, se sintetizó por primera vez en 1899.
En 1897, los científicos de la empresa de medicamentos y colorantes Bayer comenzaron a investigar compuestos orgánicos acetilados como posibles nuevos medicamentos, tras el éxito de la acetanilida diez años antes. Dos años más tarde, Bayer creó el ácido acetilsalicílico, que comercializaron en todo el mundo bajo la marca "Aspirina". [1] : 27 El medicamento se vendió ampliamente en la primera mitad del siglo XX, tanto por Bayer como por fabricantes de medicamentos de la competencia. El nombre "aspirina" se utilizó tan ampliamente que Bayer perdió (o vendió) los derechos de la marca registrada en muchos países. [2]
La popularidad de la aspirina disminuyó después del desarrollo del paracetamol en 1956 y del ibuprofeno en 1962. En los años 1960 y 1970, John Vane y otros descubrieron el mecanismo básico de los efectos de la aspirina, [3] : 226–231 mientras que los ensayos clínicos y otros estudios desde los años 1960 hasta los años 1980 establecieron la eficacia de la aspirina como un agente anticoagulante que reduce el riesgo de enfermedades de coagulación. [3] : 247–257 Las ventas de aspirina se recuperaron considerablemente en las últimas décadas del siglo XX y siguen siendo fuertes en el XXI con un uso generalizado como tratamiento preventivo para ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares . [3] : 267–269
Numerosos autores han afirmado que los antiguos utilizaban el sauce como analgésico, [4] pero no hay pruebas de que esto sea cierto. [5] [6] Todos estos relatos datan de después del descubrimiento de la aspirina y posiblemente se basan en una mala interpretación de la química. La Enciclopedia de Medicina Herbal de Bartram de 1998 [7] es quizás típica cuando afirma que "en 1838 los químicos identificaron el ácido salicílico en la corteza del sauce blanco. Después de muchos años, se sintetizó como ácido acetilsalicílico, ahora conocido como aspirina". Continúa afirmando que el extracto de sauce tiene las mismas propiedades médicas que la aspirina, lo cual es incorrecto.
Los usos médicos antiguos del sauce eran más variados. El autor romano Aulo Cornelio Celso recomendaba usar las hojas, machacadas y hervidas en vinagre, como tratamiento para el prolapso uterino , pero no está claro cuál consideraba que era la acción terapéutica; es poco probable que haya sido el alivio del dolor, ya que recomendó la cauterización en el párrafo siguiente (De Medicina, libro VI, p. 287, capítulo 18, sección 10). [8] Gerard [9] cita a Dioscórides , "que [la corteza] quemada hasta las cenizas y empapada en vinagre quita los callos y otras protuberancias similares en los pies y los dedos de los pies", lo que es similar a los usos modernos del ácido salicílico. Las traducciones de Hipócrates [10] no hacen ninguna mención del sauce.
Nicholas Culpeper , en The Complete Herbal, [11] le dio muchos usos al sauce, incluyendo el de curar heridas, "detener el ardor de la lujuria" en el hombre o la mujer y provocar la orina ("si se detiene") pero, como Celso, no mencionó ninguna propiedad analgésica. También usó las cenizas quemadas de la corteza del sauce, mezcladas con vinagre, para "quitar verrugas, callos y carne superflua".
Aunque Turner (1551) pensaba que las fiebres podían curarse "enfriando el aire" con ramas y hojas de sauce, [12] la primera mención conocida del extracto de corteza de sauce para tratar la fiebre llegó en 1763, cuando una carta del capellán inglés Edward Stone a la Royal Society describía el espectacular poder de la corteza de sauce blanco en polvo para curar las fiebres intermitentes o "fiebres intermitentes". [13] Stone había probado "accidentalmente" la corteza de un sauce en 1758 y notó una astringencia que recordaba a la corteza peruana , que sabía que se usaba para tratar la malaria. Durante los siguientes cinco años trató a unos 50 enfermos de fiebre intermitente, con un éxito universal, excepto en unos pocos casos graves, en los que simplemente redujo sus síntomas. El remedio de Stone fue probado por algunos farmacéuticos, [14] pero nunca fue ampliamente adoptado. Durante la Guerra Civil estadounidense , las fuerzas confederadas experimentaron con el sauce como cura para la malaria, sin éxito. [15]
En el siglo XIX, cuando la joven disciplina de la química orgánica comenzó a crecer en Europa, los científicos intentaron aislar y purificar alcaloides y otros productos químicos orgánicos novedosos. Después de los intentos infructuosos de los químicos italianos Brugnatelli y Fontana en 1826, Johann Buchner obtuvo cristales de salicina relativamente puros de la corteza de sauce en 1828; [4] [16] [17] al año siguiente, Pierre-Joseph Leroux desarrolló otro procedimiento para extraer rendimientos modestos de salicina. [16] [18] En 1834, el farmacéutico suizo Johann Pagenstecher extrajo una sustancia de la reina de los prados que, sugirió, podría revelar un "excelente aspecto terapéutico", aunque no estaba interesado en aumentar el número de productos químicos disponibles para la ciencia farmacéutica. [16] [19] En 1838, el químico italiano Raffaele Piria encontró un método para obtener una forma ácida más potente del extracto de sauce, al que llamó ácido salicílico . [20] [21] El químico alemán que había estado trabajando para identificar el extracto de Spiraea , Karl Jacob Löwig, pronto se dio cuenta de que, de hecho, era el mismo ácido salicílico que Piria había encontrado. [22] [23] [3] : 38–40
La primera evidencia de que los salicilatos podrían tener usos médicos llegó en 1876, cuando el médico escocés Thomas MacLagan experimentó con salicina como tratamiento para el reumatismo agudo , con un éxito considerable, como informó en The Lancet . [24] Mientras tanto, los científicos alemanes probaron el ácido salicílico en forma de salicilato de sodio con menos éxito y efectos secundarios más graves. [25] [26] El tratamiento de la fiebre reumática con salicina gradualmente ganó cierta aceptación en los círculos médicos. [27]
En la década de 1880, la industria química alemana, impulsada por el lucrativo desarrollo de tintes a partir de alquitrán de hulla , se estaba diversificando para investigar el potencial de nuevos medicamentos derivados del alquitrán. [3] : 40–46 El punto de inflexión fue la llegada de Antifebrine de Kalle & Company , la versión de marca de acetanilida , cuyas propiedades antifebriles se descubrieron por accidente en 1886. [28] El éxito de Antifebrine inspiró a Carl Duisberg , el jefe de investigación de la pequeña empresa de tintes Friedrich Bayer & Company , a iniciar una búsqueda sistemática de otros fármacos útiles mediante la acetilación de varios alcaloides y compuestos aromáticos . Los químicos de Bayer pronto desarrollaron la fenacetina , seguida de los sedantes Sulfonal y Trional . [3] : 62–65
Tras asumir el control de la dirección general de Bayer en 1890, Duisberg comenzó a ampliar el programa de investigación de fármacos de la empresa. Creó un grupo farmacéutico para crear nuevos fármacos, dirigido por el ex químico universitario Arthur Eichengrün , y un grupo de farmacología para probar los fármacos, dirigido por Heinrich Dreser (a partir de 1897, después de los períodos bajo las órdenes de Wilhelm Siebel y Hermann Hildebrandt). En 1894, el joven químico Felix Hoffmann se unió al grupo farmacéutico. Dreser, Eichengrün y Hoffmann serían las figuras clave en el desarrollo del ácido acetilsalicílico como fármaco Aspirina (aunque sus respectivos papeles han sido objeto de cierta controversia).
En 1897, Hoffmann utilizó ácido salicílico refluido con anhídrido acético para sintetizar ácido acetilsalicílico. Eichengrün envió el AAS al grupo de farmacología de Dreser para su análisis, y los resultados iniciales fueron muy positivos. El siguiente paso normalmente habría sido la realización de ensayos clínicos , pero Dreser se opuso a una mayor investigación del AAS debido a la reputación del ácido salicílico de debilitar el corazón, posiblemente un efecto secundario de las altas dosis que se suelen utilizar para tratar el reumatismo . [25] El grupo de Dreser pronto se puso a probar el siguiente éxito químico de Felix Hoffmann: la diacetilmorfina (que el equipo de Bayer pronto etiquetó como heroína debido a la sensación heroica que les producía). Eichengrün, frustrado por el rechazo de Dreser al AAS, fue directamente al representante de Bayer en Berlín, Felix Goldmann, para organizar ensayos de bajo perfil con médicos. Aunque los resultados de esos ensayos también fueron muy positivos, sin informes de las típicas complicaciones del ácido salicílico, Dreser todavía dudaba. Sin embargo, Carl Duisberg intervino y programó pruebas completas. Pronto, Dreser admitió el potencial del AAS y Bayer decidió continuar con la producción. Dreser escribió un informe de los hallazgos para publicitar el nuevo fármaco; en él, omitió cualquier mención a Hoffmann o Eichengrün. [29] También sería el único de los tres en recibir regalías por el fármaco (por probarlo), ya que no era elegible para ninguna patente que los químicos pudieran haber obtenido para crearlo. Sin embargo, durante muchos años atribuyó el descubrimiento de la aspirina únicamente a Hoffmann.
La controversia sobre quién fue el principal responsable del desarrollo de la aspirina se extendió durante gran parte del siglo XX y hasta bien entrado el XXI. En 2016, Bayer todavía describía a Hoffmann como el "descubridor de una sustancia analgésica, antifebril y antiinflamatoria". [30] Los historiadores y otros también han cuestionado los primeros relatos de Bayer sobre la síntesis de Bayer, en los que Hoffmann era el principal responsable del gran avance de Bayer. En 1949, poco antes de su muerte, Eichengrün escribió un artículo, "Cincuenta años de aspirina", en el que afirmaba que no le había dicho a Hoffmann el propósito de su investigación, lo que significa que Hoffmann simplemente llevó a cabo el plan de investigación de Eichengrün y que el medicamento nunca habría salido al mercado sin su dirección. Esta afirmación fue apoyada posteriormente por la investigación realizada por el historiador Walter Sneader. [31] Axel Helmstaedter, secretario general de la Sociedad Internacional para la Historia de la Farmacia , posteriormente cuestionó la novedad de la investigación de Sneader, señalando que varios artículos anteriores discutieron la controversia Hoffmann-Eichengrün en detalle. [32] Bayer contrarrestó a Sneader en un comunicado de prensa afirmando que según los registros, Hoffmann y Eichengrün ocupaban posiciones iguales, y Eichengrün no era el supervisor de Hoffmann. Hoffmann fue nombrado en la patente estadounidense como el inventor, lo que Sneader no mencionó. Eichengrün, que dejó Bayer en 1908, tuvo múltiples oportunidades de reclamar la prioridad y nunca antes de 1949 lo había hecho; ni reclamó ni recibió ningún porcentaje de las ganancias de las ventas de aspirina. [33]
El nombre Aspirina se deriva del nombre del químico ASA— Acetylspirsäure en alemán. Spirsäure (ácido salicílico) recibió su nombre de la planta reina de los prados , Spirea ulmaria , de la que podría derivarse. [3] : 40 Aspirina tomó un - para la acetilación, - spir - de Spirsäure, y agregó - como una terminación típica del nombre de un medicamento para que sea más fácil de pronunciar. En la ronda final de propuestas de nombres que circularon a través de Bayer, se redujo a Aspirina y Euspirina ; Aspirina , temían, podría recordar a los clientes la aspiración , pero Arthur Eichengrün argumentó que Eu- (que significa "bueno") era inapropiado porque generalmente indicaba una mejora con respecto a una versión anterior de un medicamento similar. Dado que la sustancia en sí ya era conocida, Bayer tenía la intención de usar el nuevo nombre para establecer su medicamento como algo nuevo; en enero de 1899 se decidieron por Aspirina . [3] : 73 [1] : 27
Bajo el liderazgo de Carl Duisberg, Bayer se comprometió firmemente con los estándares de los medicamentos éticos, en contraposición a los medicamentos patentados . Los medicamentos éticos eran aquellos que sólo se podían obtener a través de un farmacéutico, generalmente con receta médica. La publicidad de medicamentos directamente a los consumidores se consideraba poco ética y muchas organizaciones médicas se oponían firmemente a ella; ese era el dominio de los medicamentos patentados. Por lo tanto, Bayer se limitó a comercializar la aspirina directamente a los médicos. [3] : 80–83
Cuando comenzó la producción de aspirina en 1899, Bayer envió pequeños paquetes del fármaco a médicos, farmacéuticos y hospitales, informándoles de los usos de la aspirina y alentándolos a publicar sobre los efectos y la eficacia del fármaco. A medida que se fueron obteniendo resultados positivos y el entusiasmo creció, Bayer trató de obtener patentes y marcas registradas donde fuera posible. No era elegible para patente en Alemania (a pesar de que fue aceptada brevemente antes de que la decisión fuera revocada), pero la aspirina fue patentada en Gran Bretaña (presentada el 22 de diciembre de 1898) y en los Estados Unidos (patente estadounidense 644.077 emitida el 27 de febrero de 1900). La patente británica fue revocada en 1905, la patente estadounidense también fue asediada pero finalmente fue confirmada. [3] : 77–80
Ante la creciente competencia legal e ilegal por el AAS comercializado globalmente, Bayer trabajó para consolidar la conexión entre Bayer y la aspirina. Una estrategia que desarrolló fue cambiar la distribución de AAS en polvo para que los farmacéuticos lo prensaran en forma de píldora a la distribución de tabletas estandarizadas, completas con el distintivo logotipo de la cruz de Bayer . En 1903, la compañía estableció una subsidiaria estadounidense, con una fábrica reconvertida en Rensselaer, Nueva York , para producir AAS para el mercado estadounidense sin pagar derechos de importación . Bayer también demandó a los infractores de patentes y contrabandistas más atroces. Los intentos de la compañía de mantener sus ventas de AAS incitaron críticas de periodistas sensacionalistas y de la Asociación Médica Estadounidense , especialmente después de la Ley de Alimentos y Medicamentos Puros de 1906 que impidió que los medicamentos de marca registrada se incluyeran en la Farmacopea de los Estados Unidos ; Bayer incluyó a AAS con un nombre genérico intencionadamente enrevesado (éster de ácido monoacético de ácido salicílico) para disuadir a los médicos de referirse a cualquier cosa que no fuera AAS. [3] : 88–96 [1] : 28–31
En 1914, cuando estalló la Primera Guerra Mundial , Bayer se enfrentaba a la competencia en todos sus mercados principales de los productores locales de ASA, así como de otras empresas farmacéuticas alemanas (en particular Heyden y Hoechst ). El mercado británico se cerró de inmediato a las empresas alemanas , pero la fabricación británica no podía satisfacer la demanda, especialmente con los suministros de fenol , necesarios para la síntesis de ASA, que se utilizaban en gran medida para la fabricación de explosivos. El 5 de febrero de 1915, las marcas registradas de Bayer en el Reino Unido fueron anuladas, de modo que cualquier empresa podía utilizar el término aspirina . El mercado australiano fue absorbido por Aspro , después de que los fabricantes de Nicholas-Aspirin perdieran un efímero derecho exclusivo al nombre de aspirina allí. En los Estados Unidos, Bayer todavía estaba bajo control alemán, aunque la guerra interrumpió los vínculos entre la planta estadounidense de Bayer y la sede alemana de Bayer, pero la escasez de fenol amenazó con reducir la producción de aspirina a un goteo, y las importaciones a través del Océano Atlántico fueron bloqueadas por la Marina Real . [3] : 97–110
Para asegurar el fenol para la producción de aspirina y, al mismo tiempo, ayudar indirectamente al esfuerzo bélico alemán, los agentes alemanes en los Estados Unidos orquestaron lo que se conoció como la Gran Conspiración del Fenol . En 1915, el precio del fenol subió hasta el punto de que la planta de aspirina de Bayer se vio obligada a reducir drásticamente la producción. Esto fue especialmente problemático porque Bayer estaba instituyendo una nueva estrategia de marca en preparación de la expiración de la patente de la aspirina en los Estados Unidos. Thomas Edison , que necesitaba fenol para fabricar discos fonográficos , también se enfrentaba a problemas de suministro; en respuesta, creó una fábrica de fenol capaz de bombear doce toneladas por día. El exceso de fenol de Edison parecía destinado a la producción de trinitrofenol . [1] : 39–41 [3] : 109–113
Aunque Estados Unidos permaneció oficialmente neutral hasta abril de 1917, cada vez apoyaba más a los aliados a través del comercio. Para contrarrestar esto, el embajador alemán Johann Heinrich von Bernstorff y el funcionario del Ministerio del Interior Heinrich Albert recibieron la tarea de socavar la industria estadounidense y mantener el apoyo público a Alemania. Uno de sus agentes era un ex empleado de Bayer, Hugo Schweitzer. [1] : 38–39 Schweitzer estableció un contrato para que una empresa fachada llamada Chemical Exchange Association comprara todo el exceso de fenol de Edison. Gran parte del fenol iría a la subsidiaria estadounidense de Chemische Fabrik von Heyden, de propiedad alemana; Heyden era el proveedor de ácido salicílico de Bayer para la fabricación de aspirina. En julio de 1915, las plantas de Edison vendían alrededor de tres toneladas de fenol por día a Schweitzer; la producción de ácido salicílico de Heyden pronto volvió a funcionar y, a su vez, la planta de aspirina de Bayer también estaba funcionando. [1] : 40–41
El complot sólo duró unos meses. El 24 de julio de 1915, un agente del Servicio Secreto recuperó el maletín de Heinrich Albert, que contenía detalles sobre el complot del fenol . Aunque las actividades no eran ilegales (ya que Estados Unidos todavía era oficialmente neutral y seguía comerciando con Alemania), los documentos pronto se filtraron al New York World , un periódico antialemán. El World publicó una denuncia el 15 de agosto de 1915. [1] : 41–42 La presión pública pronto obligó a Schweitzer y Edison a poner fin al acuerdo del fenol (y Edison, avergonzado, envió posteriormente su exceso de fenol al ejército estadounidense), pero para entonces el acuerdo había reportado a los conspiradores más de dos millones de dólares y ya había suficiente fenol para mantener en funcionamiento la planta de aspirinas de Bayer. Sin embargo, la reputación de Bayer sufrió un gran golpe, justo cuando la empresa se preparaba para lanzar una campaña publicitaria para asegurar la conexión entre la aspirina y la marca Bayer. [3] : 113–114
A partir de 1915, Bayer creó varias sociedades fantasma y filiales en Estados Unidos para protegerse de la posibilidad de perder el control de sus activos estadounidenses si Estados Unidos entraba en la guerra y para permitir a Bayer entrar en otros mercados (por ejemplo, el de los uniformes militares). Después de que Estados Unidos declarara la guerra a Alemania en abril de 1917, el custodio de la propiedad extranjera A. Mitchell Palmer comenzó a investigar las empresas de propiedad alemana y pronto centró su atención en Bayer. Para evitar tener que entregar todos los beneficios y activos al gobierno, la dirección de Bayer transfirió las acciones a una nueva empresa, nominalmente propiedad de estadounidenses pero controlada por los líderes germano-estadounidenses de Bayer. Sin embargo, Palmer pronto descubrió este esquema y se apoderó de todas las propiedades estadounidenses de Bayer. Después de que se enmendara la Ley de Comercio con el Enemigo para permitir la venta de estas propiedades, el gobierno subastó la planta de Rensselaer y todas las patentes y marcas comerciales estadounidenses de Bayer, incluida la marca Bayer y el logotipo de la cruz de Bayer. Fue comprada por una empresa de medicamentos patentados, Sterling Products, Inc. [1] : 42–49 Los derechos sobre la aspirina Bayer y los derechos estadounidenses sobre el nombre y las marcas registradas de Bayer fueron vendidos nuevamente a Bayer AG en 1994 por US$1.000 millones. [2]
Con la llegada de la mortal pandemia de gripe española en 1918, la aspirina (cualquiera que fuera su nombre) se ganó la reputación de ser uno de los medicamentos más potentes y eficaces de la farmacopea de la época. Sus propiedades antifebriles dieron a muchos pacientes enfermos la fuerza suficiente para luchar contra la infección, y las empresas de aspirina, grandes y pequeñas, se ganaron la lealtad de los médicos y del público cuando pudieron fabricar o comprar suficiente aspirina para satisfacer la demanda. A pesar de esto, algunas personas creían que los alemanes pusieron el virus de la gripe española en la aspirina de Bayer , lo que provocó la pandemia como táctica de guerra. [3] : 136–142
La patente estadounidense de la ASA expiró en 1917, pero Sterling era el propietario de la marca registrada de la aspirina , que era el único término comúnmente utilizado para el fármaco. En 1920, la United Drug Company impugnó la marca registrada de la aspirina , que pasó a ser oficialmente genérica para la venta al público en los EE. UU. (aunque siguió siendo una marca registrada cuando se vendió a mayoristas y farmacéuticos). Con el rápido crecimiento de la demanda a raíz de la gripe española, pronto hubo cientos de marcas de "aspirina" a la venta en los Estados Unidos. [3] : 151–152
Sterling Products, equipada con toda la propiedad intelectual estadounidense de Bayer, intentó sacar provecho de su nueva marca lo más rápido posible, antes de que los ASA genéricos tomaran el control. Sin embargo, sin la experiencia alemana para operar la planta de Rensselaer para producir aspirina y otros productos farmacéuticos de Bayer, solo tenían un suministro finito de aspirina y se enfrentaban a la competencia de otras empresas. El presidente de Sterling, William E. Weiss, tenía la ambición de vender aspirina de Bayer no solo en los EE. UU., sino también de competir con la Bayer alemana en el extranjero. Aprovechando las pérdidas que sufrió Farbenfabriken Bayer (la empresa alemana Bayer) a través de las disposiciones de reparación del Tratado de Versalles , Weiss elaboró un acuerdo con Carl Duisberg para compartir las ganancias en las Américas, Australia, Sudáfrica y Gran Bretaña por la mayoría de los medicamentos de Bayer, a cambio de asistencia técnica en la fabricación de los medicamentos. [3] : 144–150
Sterling también se hizo cargo de los activos canadienses de Bayer, así como de la propiedad de la marca registrada Aspirina, que todavía es válida en Canadá [34] y en la mayor parte del mundo. [35] Bayer compró Sterling Winthrop en 1994, restaurando la propiedad del nombre Bayer y la marca registrada Bayer en los EE. UU. y Canadá, así como la propiedad de la marca registrada Aspirina en Canadá.
Entre la Primera y la Segunda Guerra Mundial , muchas nuevas marcas de aspirina y productos basados en aspirina ingresaron al mercado. La compañía australiana Nicholas Proprietary Limited, a través de las agresivas estrategias de marketing de George Davies, convirtió a Aspro en una marca global, con particular fuerza en Australia, Nueva Zelanda y el Reino Unido [3] : 153–161 Marcas estadounidenses como Burton's Aspirin , Molloy's Aspirin , Cal-Aspirin y St. Joseph Aspirin intentaron competir con la estadounidense Bayer, mientras que nuevos productos como Cafaspirin (aspirina con cafeína ) y Alka-Seltzer (una mezcla soluble de aspirina y bicarbonato de sodio ) le dieron a la aspirina nuevos usos. [3] : 161–162 En 1925, la alemana Bayer pasó a formar parte de IG Farben , un conglomerado de antiguas empresas de tintes; Las marcas de aspirina de IG Farben y, en América Latina , la Cafiaspirina con cafeína (administrada en conjunto con Sterling Products) compitieron con aspirinas menos costosas como Geniol . [1] : 78, 90
Después de la Segunda Guerra Mundial, con el conglomerado IG Farben desmantelado debido a su papel central en el régimen nazi , Sterling Products compró la mitad de Bayer Ltd, la subsidiaria británica de Bayer, la otra mitad de la cual ya poseía. Sin embargo, Bayer Aspirin representaba solo una pequeña fracción del mercado británico de aspirina debido a la competencia de Aspro , Disprin (un fármaco de aspirina soluble) y otras marcas. Bayer Ltd comenzó a buscar nuevos analgésicos para competir de manera más efectiva. Después de varios medicamentos compuestos moderadamente exitosos que utilizaban principalmente aspirina ( Anadin y Excedrin ), el gerente de Bayer Ltd, Laurie Spalton, ordenó una investigación de una sustancia que los científicos de Yale habían descubierto en 1946 que era el derivado metabólicamente activo de la acetanilida: el acetaminofeno . Después de los ensayos clínicos, Bayer Ltd lanzó el acetaminofeno al mercado como Panadol en 1956. [3] : 205–207
Sin embargo, Sterling Products no comercializó Panadol en los Estados Unidos ni en otros países donde Bayer Aspirin todavía dominaba el mercado de la aspirina. Otras empresas comenzaron a vender medicamentos a base de acetaminofeno, la más importante de las cuales fue McNeil Laboratories con Tylenol líquido en 1955 y pastillas de Tylenol en 1958. En 1967, Tylenol estaba disponible sin receta médica. Como no causaba irritación gástrica, el acetaminofeno desplazó rápidamente gran parte de las ventas de la aspirina. En 1962 se introdujo otro fármaco analgésico y antiinflamatorio: el ibuprofeno (vendido como Brufen en el Reino Unido y Motrin en los EE. UU.). En la década de 1970, la aspirina tenía una porción relativamente pequeña del mercado de analgésicos, y en la década de 1980 las ventas disminuyeron aún más cuando el ibuprofeno comenzó a estar disponible sin receta médica. [3] : 212–217
También a principios de los años 1980, varios estudios sugirieron un vínculo entre el consumo de aspirina por parte de los niños y el síndrome de Reye , una enfermedad potencialmente mortal. En 1986, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos exigió etiquetas de advertencia en todas las aspirinas, lo que suprimió aún más las ventas. Los fabricantes de Tylenol también presentaron una demanda contra American Home Products , fabricante de aspirina Anacin , alegando que el hecho de no agregar etiquetas de advertencia antes de 1986 había frenado injustamente las ventas de Tylenol , aunque esta demanda finalmente fue desestimada. [1] : 228–229
El mecanismo de las propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas de la aspirina era desconocido durante el apogeo del fármaco a principios y mediados del siglo XX; la explicación de Heinrich Dreser, ampliamente aceptada desde que el fármaco salió al mercado por primera vez, era que la aspirina aliviaba el dolor al actuar sobre el sistema nervioso central . En 1958, Harry Collier, un bioquímico del laboratorio londinense de la empresa farmacéutica Parke-Davis , comenzó a investigar la relación entre las quininas y los efectos de la aspirina. En pruebas con cobayas , Collier descubrió que la aspirina, si se administraba de antemano, inhibía los efectos broncoconstrictores de la bradicinina . Descubrió que cortar el nervio vago de las cobayas no afectaba a la acción de la bradicinina ni al efecto inhibidor de la aspirina, lo que evidenciaba que la aspirina actuaba localmente para combatir el dolor y la inflamación, en lugar de hacerlo sobre el sistema nervioso central. En 1963, Collier comenzó a trabajar con Priscilla Piper, estudiante de posgrado en farmacología de la Universidad de Londres, para determinar el mecanismo preciso de los efectos de la aspirina. Sin embargo, era difícil determinar con precisión los procesos bioquímicos en animales de investigación vivos, y las pruebas in vitro en tejidos animales extraídos no se comportaban como las pruebas in vivo . [3] : 223–226
Después de cinco años de colaboración, Collier hizo arreglos para que Piper trabajara con el farmacólogo John Vane en el Royal College of Surgeons of England , para aprender los nuevos métodos de bioensayo de Vane , que parecían una posible solución a los fallos de las pruebas in vitro . Vane y Piper probaron la cascada bioquímica asociada con el choque anafiláctico (en extractos de pulmones de cobaya, aplicados al tejido de las aortas de conejo ). Descubrieron que la aspirina inhibía la liberación de una sustancia química no identificada generada por los pulmones de cobaya, una sustancia química que hacía que el tejido del conejo se contrajera. En 1971, Vane identificó la sustancia química (a la que llamaron "sustancia que contrae la aorta del conejo" o RCS) como una prostaglandina . En un artículo del 23 de junio de 1971 en la revista Nature , Vane y Piper sugirieron que la aspirina y medicamentos similares (los antiinflamatorios no esteroides o AINE) funcionaban bloqueando la producción de prostaglandinas. Investigaciones posteriores demostraron que los AINE como la aspirina funcionaban inhibiendo la ciclooxigenasa , la enzima responsable de convertir el ácido araquidónico en prostaglandina. [3] : 226–231
Los efectos de la aspirina sobre la coagulación sanguínea (como agente antiplaquetario ) fueron observados por primera vez en 1950 por Lawrence Craven, un médico de familia en California, que había estado indicando a los pacientes de amigdalectomía que masticaran Aspergum , un chicle mezclado con aspirina . Encontró que un número inusual de pacientes tuvieron que ser hospitalizados por sangrado severo, y que esos pacientes habían estado usando cantidades muy altas de Aspergum. Craven comenzó a recomendar aspirina diaria a todos sus pacientes, y afirmó que los pacientes que siguieron el régimen de aspirina (alrededor de 8.000 personas) no tenían signos de trombosis . Sin embargo, los estudios de Craven no fueron tomados en serio por la comunidad médica, porque no había realizado un estudio controlado con placebo y solo había publicado en revistas oscuras. [3] : 237–239 [36]
La idea de utilizar aspirina para prevenir enfermedades de coagulación (como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares) resurgió en la década de 1960, cuando el investigador médico Harvey Weiss descubrió que la aspirina tenía un efecto antiadherente sobre las plaquetas sanguíneas (y a diferencia de otros posibles fármacos antiplaquetarios, la aspirina tenía una toxicidad baja). El hematólogo del Consejo de Investigación Médica John O'Brien recogió el hallazgo de Weiss y, en 1963, comenzó a trabajar con el epidemiólogo Peter Elwood sobre el potencial de la aspirina como fármaco antitrombótico. Elwood comenzó un ensayo a gran escala de la aspirina como fármaco preventivo para los ataques cardíacos. Nicholas Laboratories aceptó proporcionar tabletas de aspirina, y Elwood reclutó a sobrevivientes de ataques cardíacos en un estudio controlado de doble ciego : los sobrevivientes de ataques cardíacos tenían estadísticamente más probabilidades de sufrir un segundo ataque, lo que redujo en gran medida el número de pacientes necesarios para detectar de manera confiable si la aspirina tenía un efecto sobre los ataques cardíacos. El estudio comenzó en febrero de 1971, aunque los investigadores pronto tuvieron que romper el doble ciego cuando un estudio del epidemiólogo estadounidense Hershel Jick sugirió que la aspirina prevenía los ataques cardíacos, pero sugirió que los ataques cardíacos eran más mortales. [37] Jick había descubierto que menos personas que tomaban aspirina ingresaban en su hospital por ataques cardíacos que las que no tomaban aspirina, y una posible explicación era que la aspirina causaba que los pacientes con ataques cardíacos murieran antes de llegar al hospital; los resultados iniciales de Elwood descartaron esa explicación. Cuando el ensayo de Elwood terminó en 1973, mostró una reducción modesta pero no estadísticamente significativa en los ataques cardíacos entre el grupo que tomaba aspirina. [3] : 239–246
Varios estudios posteriores pusieron la eficacia de la aspirina como fármaco para el corazón sobre una base más firme, pero la evidencia no era incontrovertible. Sin embargo, a mediados de la década de 1980, con la técnica relativamente nueva del metaanálisis , el estadístico Richard Peto convenció a la FDA estadounidense y a gran parte de la comunidad médica de que los estudios de la aspirina, en conjunto, mostraban la eficacia de la aspirina con relativa certeza. [3] : 247–257 A finales de la década de 1980, la aspirina se utilizaba ampliamente como fármaco preventivo para los ataques cardíacos y había recuperado su antigua posición como el analgésico más vendido en los EE. UU. [3] : 267–269
En 2018, tres importantes ensayos clínicos pusieron en duda esa creencia convencional, al encontrar pocos beneficios y riesgos de hemorragia consistentes asociados con el uso diario de aspirina. En conjunto, los hallazgos llevaron a la Asociación Estadounidense del Corazón y al Colegio Estadounidense de Cardiología a cambiar las pautas de práctica clínica a principios de 2019, recomendando no usar aspirina de manera rutinaria en personas mayores de 70 años o en personas con mayor riesgo de hemorragia que no tengan una enfermedad cardiovascular existente. [38]