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Haemophilus influenzae

Haemophilus influenzae (antes llamado bacilo de Pfeiffer o Bacillus influenzae ) es una bacteria patógena capnofílica , anaerobia facultativa , cocobacilar , inmóvil y gramnegativa de la familia Pasteurellaceae . Las bacterias son mesófilas y crecen mejor a temperaturas entre 35 y 37 °C.[ 1]

H. influenzae fue descrita por primera vez en 1893 [2] [3] por Richard Pfeiffer durante una pandemia de gripe [4] cuando la identificó incorrectamente como el microbio causante, por lo que la bacteria recibió el nombre de "influenzae". [5] [6] H. influenzae es responsable de una amplia gama de infecciones localizadas e invasivas, típicamente en bebés y niños, [7] incluyendo neumonía, meningitis o infecciones del torrente sanguíneo. [8] El tratamiento consiste en antibióticos; sin embargo, H. influenzae a menudo es resistente a la familia de las penicilinas, pero se puede utilizar amoxicilina/ácido clavulánico en casos leves. [9] El serotipo B de H. influenzae ha sido una causa importante de meningitis en bebés y niños pequeños, causando con frecuencia sordera y retraso mental. Sin embargo, el desarrollo en la década de 1980 de una vacuna eficaz en este grupo de edad (la vacuna Hib ) casi ha eliminado esto en los países desarrollados.

Esta especie fue el primer organismo cuyo genoma completo fue secuenciado. [10] [11]

Fisiología y metabolismo

Estructura

H. influenzae es una bacteria Gram-negativa pequeña , de aproximadamente 0,3 micrómetros a 1 micrómetro. [12] Al igual que otras bacterias Gram-negativas, H. influenzae tiene una fina capa de peptidoglicano rodeada por una membrana externa que contiene lipopolisacárido . [13] Algunos tipos de H. influenzae contienen una cápsula de polisacárido alrededor de la membrana externa para ayudar en la protección y colonización. [14] Las bacterias son pleomórficas , lo que significa que la forma de la bacteria es variable, sin embargo, normalmente tiene forma de cocobacilo o de bastón. [15] H. Influenzae contiene pili, que están especializados para adherirse a la nasofaringe humana. Los pili de H. Influenzae , a diferencia de los de E. coli, resisten el desenrollado, lo que permite una adhesión más fuerte para resistir la expulsión al toser o estornudar. [16] Una minoría de H. influenzae no tipificable o no encapsulada emplean una variedad de técnicas de adhesión, como pili, adhesinas o proteínas Hia y Hap. [17] Aunque las bacterias poseen pili, no se utilizan para el movimiento o la motilidad tradicionales, y la bacteria todavía se considera inmóvil. [18]

La pared celular de la bacteria H. influenzae contiene varias proteínas, denominadas autotransportadores, para la adherencia y la formación de colonias. H. influenzae prefiere unirse a los revestimientos mucosos o a las células epiteliales no ciliadas, lo que se ve facilitado por los autotransportadores Hap𝘴 en la pared celular que se unen a receptores desconocidos dentro del epitelio. [19] Los autotransportadores Hap𝘴 también facilitan la formación de microcolonias de la bacteria. Estas microcolonias probablemente sean responsables de la formación de varias biopelículas dentro del cuerpo, como las responsables de las infecciones del oído medio o de los pulmones. [19]

Proteínas de unión a penicilina

Las proteínas de unión a penicilina (PBP) catalizan los pasos del metabolismo del peptidoglicano y llevan a cabo procesos esenciales necesarios para construir y modificar la pared celular. [20] Estas proteínas son los objetivos bloqueados por la penicilina y otros antibióticos betalactámicos que se unen a las PBP, de ahí su nombre. [21] Algunos aislamientos resistentes a los antibióticos de H. influenzae contienen PBP modificadas que resisten la acción de los betalactámicos al producir betalactamasas para degradar estos antibióticos. Es probable que esta resistencia se deba a una mutación N526K o a una sustitución R517H junto con otra mutación desconocida. La sustitución R517H por sí sola no tenía una menor afinidad por la penicilina y, por lo tanto, no puede causar resistencia por sí sola. [20] La aparición de la betalactamasa en la década de 1970 provocó que el tratamiento para los casos graves de H. influenzae se cambiara de ampicilina a cefalosporinas , sin embargo, se produjo una mayor resistencia a las cefalosporinas debido a cambios en el dominio transpeptidasa de la proteína de unión a la penicilina 3 (PBP3). [22]

Serotipos

Los aislamientos de H. influenzae se caracterizaron inicialmente como encapsulados (que tenían una capa de polisacárido extracelular, la cápsula bacteriana ) o no encapsulados. Las cepas encapsuladas se clasificaron además sobre la base de la respuesta inmune al tipo de polisacáridos en su cápsula. Los seis tipos generalmente reconocidos de H. influenzae encapsulado son: a, b, c, d, e y f. [23] H. influenzae tipo b, también conocido como Hib, es la forma más común, reconocible por su cápsula de fosfato de polirribosil ribitol (PRP), y se encuentra principalmente en niños. [24] Los tipos a, e y f se han aislado con poca frecuencia, mientras que los tipos d y c rara vez se aíslan. Las cepas no encapsuladas son más diversas genéticamente que el grupo encapsulado. [25] Las cepas no encapsuladas se denominan no tipificables (NTHi) porque carecen de serotipos capsulares; Sin embargo, ahora todos los aislamientos de H. influenzae pueden clasificarse mediante tipificación de secuencias de loci múltiples y otros métodos moleculares. Se considera que la mayoría de las cepas de NTHi forman parte de la flora humana normal en el tracto respiratorio superior e inferior, los genitales y las conjuntivas (membranas mucosas del ojo). [24]

Metabolismo

H. influenzae utiliza la vía de Embden-Meyerhof-Parnas (EMP) para la glucólisis y la vía de las pentosas fosfato , que es anabólica en lugar de catabólica . El ciclo del ácido cítrico está incompleto y carece de varias enzimas que se encuentran en un ciclo en pleno funcionamiento. Las enzimas que faltan en el ciclo del TCA son la citrato sintasa , la aconitato hidratasa y la isocitrato deshidrogenasa . [26] H. influenzae se ha encontrado tanto en entornos aeróbicos como anaeróbicos, así como en entornos con diferentes pH. [27]

Genoma y genética

H. influenzae fue el primer organismo de vida libre cuyo genoma completo fue secuenciado. La secuenciación fue realizada por Craig Venter y su equipo en el Instituto de Investigación Genómica , ahora parte del Instituto J. Craig Venter . Se eligió a Haemophilus porque uno de los líderes del proyecto, el premio Nobel Hamilton Smith , había estado trabajando en él durante décadas y pudo proporcionar bibliotecas de ADN de alta calidad. El método de secuenciación utilizado fue el de escopeta de genoma completo , que se completó y publicó en Science en 1995. [10]

El genoma de la cepa Rd KW20 consta de 1.830.138 pares de bases de ADN en un único cromosoma circular que contiene 1604 genes codificadores de proteínas, 117 pseudogenes, 57 genes de ARNt y otros 23 genes de ARN. [10] Alrededor del 90% de los genes tienen homólogos en E. coli , otra gamma-proteobacteria . De hecho, la similitud entre los genes de las dos especies varía entre el 18% y el 98% de identidad de secuencia de proteínas , y la mayoría comparte entre el 40% y el 80% de sus aminoácidos (con una media del 59%). [28]

Los plásmidos conjugativos (moléculas de ADN capaces de transferirse horizontalmente entre diferentes especies de bacterias) se pueden encontrar con frecuencia en H. influenzae . Es común que el plásmido F+ de una bacteria Escherichia coli competente se conjugue con la bacteria H. influenzae , lo que luego permite que el plásmido se transfiera entre cadenas de H. influenzae mediante conjugación. [29]

El papel de la transformación

Los mutantes de H. influenzae defectuosos en su gen rec1 (un homólogo de recA ) son muy susceptibles a ser eliminados por el agente oxidante peróxido de hidrógeno. [30] Este hallazgo sugiere que la expresión de rec1 es importante para la supervivencia de H. influenzae en condiciones de estrés oxidativo. Dado que es un homólogo de recA , rec1 probablemente juega un papel clave en la reparación recombinatoria del daño del ADN. Por lo tanto, H. influenzae puede proteger su genoma contra las especies reactivas de oxígeno producidas por las células fagocíticas del huésped a través de la reparación recombinatoria de los daños oxidativos del ADN. [31] La reparación recombinatoria de un sitio dañado de un cromosoma requiere, además de rec1 , una segunda molécula de ADN homóloga no dañada. Las células individuales de H. influenzae son capaces de absorber ADN homólogo de otras células mediante el proceso de transformación . La transformación en H. influenzae involucra al menos 15 productos genéticos, [10] y es probablemente una adaptación para reparar el daño del ADN en el cromosoma residente. [32]

Métodos de cultivo y diagnóstico de infecciones.

Tinción de Gram de esputo con aumento de 1000x. El esputo corresponde a una persona con neumonía por Haemophilus influenzae y se observan cocobacilos gramnegativos con un fondo de neutrófilos.
El Haemophilus influenzae necesita hemina y NAD para crecer. En este cultivo, el Haemophilus solo creció alrededor del disco de papel que se impregnó con estos factores. No se observa crecimiento bacteriano alrededor de los discos que solo contienen hemina o NAD.
Radiografía de tórax de un caso de Haemophilus influenzae , presumiblemente como infección secundaria a gripe. Se observan consolidaciones irregulares, principalmente en el lóbulo superior derecho (flecha).
Radiografía de tórax en un caso de exacerbación de EPOC donde un frotis nasofaríngeo detectó Haemophilus influenzae : Las opacidades (en el lado derecho del paciente) también se pueden observar en otros tipos de neumonía .

Cultura

Colonias satélite de Haemophilus influenzae (puntos de alfiler) cerca de Staphylococcus aureus (amarillo) en una placa de agar sangre

El cultivo bacteriano de H. influenzae se realiza en placas de agar. El crecimiento más fuerte se observa en agar chocolate a 37 °C en una incubadora enriquecida con CO2 . [ 33] La concentración ideal de CO2 para el cultivo es de ~5%. [34] Sin embargo, a menudo se observa un crecimiento adecuado en agar de infusión de cerebro y corazón suplementado con hemina y nicotinamida adenina dinucleótido (NAD).

Las colonias de H. influenzae aparecen como colonias convexas, lisas, pálidas, grises o transparentes con un olor suave . [34] H. influenzae solo crecerá en agar sangre si hay otras bacterias presentes para liberar estos factores de los glóbulos rojos, formando colonias "satélite" alrededor de estas bacterias. Por ejemplo, H. influenzae crecerá en la zona hemolítica de Staphylococcus aureus en placas de agar sangre; la hemólisis de células por S. aureus libera NAD que es necesario para su crecimiento. H. influenzae no crecerá fuera de la zona hemolítica de S. aureus debido a la falta de nutrientes en estas áreas. [35]

Diagnóstico de infecciones

Las características clínicas de una infección de las vías respiratorias pueden incluir síntomas iniciales de una infección de las vías respiratorias superiores que imitan una infección vírica, generalmente asociada con fiebre baja. Esto puede progresar al tracto respiratorio inferior en unos pocos días, con características que a menudo se asemejan a las de la bronquitis sibilante. El esputo puede ser difícil de expectorar y a menudo es de color gris o cremoso. La tos puede persistir durante semanas sin el tratamiento adecuado. Muchos casos se diagnostican después de presentar infecciones torácicas que no responden a penicilinas o cefalosporinas de primera generación. Una radiografía de tórax puede identificar la consolidación alveolar. [36]

El diagnóstico clínico de la infección invasiva por H. influenzae (infección que se ha propagado al torrente sanguíneo y a los tejidos internos) se confirma típicamente mediante cultivo bacteriano , pruebas de aglutinación de partículas de látex o pruebas de reacción en cadena de la polimerasa en muestras clínicas obtenidas de un sitio corporal por lo demás estéril. En este sentido, el cultivo de H. influenzae de la cavidad nasofaríngea o de la garganta no indicaría enfermedad por H. influenzae , porque estos sitios están colonizados en individuos libres de enfermedad. [37] Sin embargo, el H. influenzae aislado del líquido cefalorraquídeo o de la sangre o del líquido articular indicaría una infección invasiva por H. influenzae . La observación microscópica de una muestra teñida con Gram de H. influenzae mostrará cocobacilos gramnegativos . El organismo cultivado se puede caracterizar aún más mediante pruebas de catalasa y oxidasa , que deberían ser positivas. Se necesitan más pruebas serológicas para distinguir el polisacárido capsular y diferenciar entre H. influenzae b y cepas no encapsuladas. [ cita requerida ]

Aunque es muy específico, el cultivo bacteriano de H. influenzae carece de sensibilidad. El uso de antibióticos antes de la recolección de la muestra reduce en gran medida la tasa de aislamiento al matar las bacterias antes de que sea posible su identificación. [38] Trabajos recientes han demostrado que H. influenzae utiliza un espectro altamente especializado de nutrientes donde el lactato es una fuente de carbono preferida. [39]

Aglutinación de partículas de látex

La prueba de aglutinación de partículas de látex (LAT) es un método más sensible para detectar H. influenzae que el cultivo. [40] Debido a que el método se basa en el antígeno en lugar de en las bacterias viables, los resultados no se alteran por el uso previo de antibióticos. También tiene el beneficio adicional de ser más rápido que los métodos de cultivo. Sin embargo, la prueba de sensibilidad a los antibióticos no es posible con LAT solo, por lo que es necesario un cultivo paralelo. [41]

Métodos moleculares

Se ha demostrado que los ensayos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son más sensibles que las pruebas de LAT o de cultivo y son altamente específicos. [42] Estas pruebas de PCR se pueden utilizar para la tipificación capsular de cepas de H. influenzae encapsuladas . [43]

Patogenicidad

Colonización del huésped

Muchos microbios colonizan el organismo huésped. La colonización ocurre cuando un microorganismo continúa multiplicándose dentro del huésped, sin interacción, sin causar signos visibles de enfermedad o infección. H. influenzae coloniza de manera diferente en adultos que en niños pequeños. Debido a que esta bacteria coloniza más rápidamente en niños pequeños, estos son capaces de portar más de una cepa de la misma bacteria. Una vez en la etapa adulta de la vida, es probable que un ser humano solo sea portador de una cepa, ya que esta bacteria no coloniza tan agresivamente en adultos. Casi todos los bebés sufrirán la colonización de esta bacteria durante su primer año de vida. [17]

H. influenzae se encuentra generalmente dentro y sobre el cuerpo humano, pero también puede vivir en varias superficies secas y duras hasta 12 días. [44] [45] La mayoría de las cepas de H. influenzae son patógenos oportunistas; es decir, generalmente viven en su huésped sin causar enfermedades, pero causan problemas solo cuando otros factores (como una infección viral, una función inmune reducida o tejidos crónicamente inflamados, por ejemplo, por alergias) crean una oportunidad. Infectan al huésped al adherirse a la célula huésped utilizando adhesinas autotransportadoras triméricas . [46]

La patogenia de las infecciones por H. influenzae no se entiende completamente, aunque se sabe que la presencia de la cápsula de fosfato de polirribosil ribitol (PRP) en el tipo b encapsulado (Hib), un serotipo que causa afecciones como la epiglotitis , es un factor importante en la virulencia. [47] Su cápsula les permite resistir la fagocitosis y la lisis mediada por el complemento en el huésped no inmune. Las cepas no encapsuladas son casi siempre menos invasivas; sin embargo, pueden producir una respuesta inflamatoria en humanos, que puede conducir a muchos síntomas. La vacunación con la vacuna conjugada Hib es eficaz para prevenir la infección por Hib, pero no previene la infección con cepas NTHi. [48]

La H. influenzae puede causar infecciones de las vías respiratorias, como neumonía, otitis media, epiglotitis (hinchazón de la garganta), infecciones oculares y del torrente sanguíneo, y meningitis. También puede causar celulitis (infección de la piel) y artritis infecciosa (inflamación de las articulaciones). [49]

Haemophilus influenzaeInfección por Hib (tipo B)

La enfermedad de transmisión natural causada por H. influenzae parece ocurrir sólo en humanos. En niños sanos menores de 5 años, H. influenzae tipo b era responsable de más del 80% de las infecciones agresivas, antes de la introducción de la vacuna [Hib]. [50] En lactantes y niños pequeños, H. influenzae tipo b (Hib) causa bacteriemia , neumonía , epiglotitis y meningitis bacteriana aguda . [51] En ocasiones, causa celulitis , osteomielitis y artritis infecciosa . Es una causa de infección neonatal . [52]

Debido al uso rutinario de la vacuna Hib en los EE. UU. desde 1990, la incidencia de la enfermedad invasiva por Hib ha disminuido a 1,3/100 000 en niños. [51] Sin embargo, Hib sigue siendo una causa importante de infecciones del tracto respiratorio inferior en bebés y niños en países en desarrollo donde la vacuna no se usa ampliamente. Las cepas de H. influenzae no encapsuladas no se ven afectadas por la vacuna Hib y causan infecciones de oído ( otitis media ), infecciones oculares ( conjuntivitis ) y sinusitis en niños, y están asociadas con neumonía. [51]

Tratamiento

Algunas cepas de H. influenzae producen beta-lactamasas y también son capaces de modificar sus proteínas de unión a la penicilina , por lo que las bacterias han adquirido resistencia a los antibióticos de la familia de las penicilinas. En los casos graves, la cefotaxima y la ceftriaxona administradas directamente al torrente sanguíneo son los antibióticos de elección y, para los casos menos graves, se prefiere una asociación de ampicilina y sulbactam , cefalosporinas de segunda y tercera generación o fluoroquinolonas . ( Se han observado cepas de H. influenzae resistentes a las fluoroquinolonas). [53]

Los macrólidos y las fluoroquinolonas tienen actividad contra H. influenzae no tipificable y podrían utilizarse en pacientes con antecedentes de alergia a los antibióticos betalactámicos. [54] Sin embargo, también se ha observado resistencia a los macrólidos. [55]

Complicaciones graves y crónicas

Las complicaciones graves de la HiB son daño cerebral, pérdida de audición e incluso la muerte. Si bien las cepas de H. influenzae no tipificables rara vez causan enfermedades graves, es más probable que causen infecciones crónicas porque tienen la capacidad de cambiar sus antígenos de superficie. Las infecciones crónicas por lo general no son tan graves como las infecciones agudas. [56]

Existen otras enfermedades y afecciones posibles que pueden surgir a causa de H. influenzae , según las zonas en las que se encuentre dentro del cuerpo humano. Esta bacteria puede existir en los conductos nasales (especialmente la nasofaringe), el conducto auditivo y los pulmones. La presencia de la bacteria en estas zonas puede provocar algunas afecciones, como otitis media, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), epiglotitis y asma, que pueden llegar a ser graves. [27]

Vacunación

ActHIB (vacuna contra la Hib)

Desde principios de los años 1990 se dispone de vacunas eficaces contra el serotipo b de Haemophilus influenzae , que se recomiendan para niños menores de 5 años y pacientes asplénicos. La Organización Mundial de la Salud recomienda una vacuna pentavalente , que combina vacunas contra la difteria , el tétanos , la tos ferina , la hepatitis B y la Hib. Todavía no hay pruebas suficientes sobre la eficacia de esta vacuna pentavalente en relación con las vacunas individuales. [57]

Las vacunas contra la Hib cuestan aproximadamente siete veces el costo total de las vacunas contra el sarampión, la poliomielitis, la tuberculosis, la difteria, el tétanos y la tos ferina. En consecuencia, mientras que el 92% de la población de los países desarrollados estaba vacunada contra la Hib en 2003, la cobertura de vacunación era del 42% en los países en desarrollo y sólo del 8% en los países menos adelantados. [58]

Las vacunas Hib no proporcionan protección cruzada contra ningún otro serotipo de H. influenzae como Hia, Hic, Hid, Hie o Hif. [59]

Se ha desarrollado una vacuna oral contra H. influenzae no tipificable (NTHi) para pacientes con bronquitis crónica , pero no ha demostrado ser eficaz para reducir el número y la gravedad de las exacerbaciones de la EPOC . [60] Sin embargo, no existe una vacuna eficaz para los otros tipos de H. influenzae encapsulado o NTHi. [ cita requerida ]

Se están desarrollando vacunas dirigidas a los serotipos no encapsulados de H. influenzae . [61]

Véase también

Referencias

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