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GRIA3

El receptor 3 de glutamato es una proteína que en humanos está codificada por el gen GRIA3 . [5] [6] [7]

Función

Los receptores de glutamato son los receptores de neurotransmisores excitadores predominantes en el cerebro de los mamíferos y se activan en una variedad de procesos neurofisiológicos normales. Estos receptores son complejos proteicos heteroméricos con múltiples subunidades, cada una de las cuales posee regiones transmembrana y todas están dispuestas para formar un canal iónico regulado por ligando. La clasificación de los receptores de glutamato se basa en su activación por diferentes agonistas farmacológicos. Este gen pertenece a una familia de receptores de propionato de alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA). El empalme alternativo en este lugar da como resultado varias isoformas diferentes que pueden variar en sus propiedades de transducción de señales. [7]

Los estudios del genoma han descubierto un vínculo tentativo entre las variantes defectuosas de GRIA3 y un riesgo muy elevado de esquizofrenia .

Interacciones

Se ha demostrado que GRIA3 interactúa con GRIP1 [8] y PICK1 . [8]

edición de ARN

"Varios canales iónicos y receptores de neurotransmisores pre- ARNm como sustratos para ADAR" . [9] Esto incluye cinco subunidades del receptor de glutamato: subunidades del receptor de glutamato AMPA ionotrópico ( GluA2 , GluA3, GluA4 ) y subunidades del receptor de kainato ( GluK1 , GluK2 ). Los canales iónicos activados por glutamato están formados por cuatro subunidades por canal y cada subunidad contribuye a la estructura del bucle de poros. La estructura de bucle de poro está relacionada con la que se encuentra en los canales de K + (p. ej., canal K v 1.1 humano ). [10] El pre-ARNm del canal K v 1.1 humano también está sujeto a la edición del ARN de A a I. [11] La función de los receptores de glutamato es la mediación de la neurotransmisión rápida al cerebro. Se determina la diversidad de las subunidades, así como el empalme del ARN mediante eventos de edición del ARN de las subunidades individuales. Esto da lugar a la necesariamente alta diversidad de estos receptores. GluR3 es un producto genético del gen GRIA3 y su pre-ARNm está sujeto a edición de ARN.

Tipo

La edición de ARN de A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR: ADAR 1-3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 está restringido al cerebro. Las regiones bicatenarias del ARN se forman mediante emparejamiento de bases entre residuos en la región cercana del sitio de edición con residuos generalmente en un intrón vecino, pero puede ser una secuencia exónica. La región cuya base se empareja con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).

Ubicación

El pre-ARNm de esta subunidad se edita en una posición. El sitio de edición R/G está ubicado en el exón 13 entre las regiones M3 y M4. La edición da como resultado un cambio de codón de arginina (AGA) a glicina (GGA). La ubicación de la edición corresponde a un dominio de interacción de ligando bipartito del receptor. El sitio R/G se encuentra en el aminoácido 769 inmediatamente antes de los módulos flip and flop de 38 aminoácidos de longitud introducidos mediante empalme alternativo. Las formas Flip and Flop están presentes tanto en las versiones editadas como en las no editadas de esta proteína. [12] La secuencia complementaria de edición (ECS) se encuentra en una secuencia intrónica cercana al exón. La secuencia intrónica incluye un sitio de empalme 5'. La región bicatenaria prevista tiene 30 pares de bases de longitud. El residuo de adenosina no coincide en la transcripción codificada genómicamente; sin embargo, este no es el caso después de la edición. A pesar de secuencias similares al sitio Q/R de GluR-B, la edición en este sitio no ocurre en el pre-ARNm de GluR-3. La edición da como resultado la adenosina objetivo, que no coincide antes de la edición en la estructura del ARN bicatenario para coincidir después de la edición. La secuencia intrónica implicada contiene un sitio de empalme donante en 5'. [12] [13]

Conservación

La edición también ocurre en ratas. [12]

Regulación

La edición de GluR-3 está regulada en el cerebro de rata desde niveles bajos en la etapa embrionaria hasta un gran aumento en los niveles de edición al nacer. En humanos, se editan entre el 80 y el 90% de las transcripciones de GRIA3. [12] La ausencia de la edición del sitio Q/R en esta subunidad del receptor de glutamato se debe a la ausencia de la secuencia intrónica necesaria para formar un dúplex. [14]

Consecuencias

Estructura

La edición da como resultado un cambio de codón de (AGA) a (GGA), un cambio de R a G en el sitio de edición. [12]

Función

La edición en el sitio R/G permite una recuperación más rápida de la desensibilización. El Glu-R sin editar en este sitio tiene tasas de recuperación más lentas. La edición, por tanto, permite una respuesta sostenida a estímulos rápidos. Es probable que aquí se produzca una interferencia entre la edición y el empalme. La edición se realiza antes del empalme. Todos los receptores AMPA se presentan en variantes alternadas y empalmadas alternativamente. Los receptores AMPA que se encuentran en la forma Flop se desensibilizan más rápido que la forma flip. [12] También se cree que la edición afecta el empalme en este sitio.

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000125675 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000001986 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ McNamara JO, Eubanks JH, McPherson JD, Wasmuth JJ, Evans GA, Heinemann SF (julio de 1992). "Localización cromosómica de genes del receptor de glutamato humano". J Neurosci . 12 (7): 2555–62. doi :10.1523/JNEUROSCI.12-07-02555.1992. PMC 6575855 . PMID  1319477. 
  6. ^ Gecz J, Barnett S, Liu J, Hollway G, Donnelly A, Eyre H, Eshkevari HS, Baltazar R, Grunn A, Nagaraja R, Gilliam C, Peltonen L, Sutherland GR , Baron M, Mulley JC (marzo de 2000). "Caracterización del gen de la subunidad 3 del receptor de glutamato humano (GRIA3), candidato para el trastorno bipolar y el retraso mental inespecífico ligado al cromosoma X". Genómica . 62 (3): 356–68. doi :10.1006/geno.1999.6032. PMID  10644433.
  7. ^ ab "Entrez Gene: receptor de glutamato GRIA3, ionotrófico, AMPA 3".
  8. ^ ab Hirbec, Hélène; Olga Perestenko; Nishimune Atsushi; Meyer Guido; Nakanishi Shigetada; Henley Jeremy M; Dev Kumlesh K (mayo de 2002). "Las proteínas PDZ PICK1, GRIP y syntenin se unen a múltiples subtipos de receptores de glutamato. Análisis de motivos de unión a PDZ". J. Biol. química . 277 (18): 15221–4. doi : 10.1074/jbc.C200112200 . hdl : 2262/89271 . ISSN  0021-9258. PMID  11891216.
  9. ^ Bajo BL (2002). "Edición de ARN mediante adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN". Año. Rev. Bioquímica . 71 : 817–46. doi : 10.1146/annurev.biochem.71.110601.135501. PMC 1823043 . PMID  12045112. 
  10. ^ Seeburg PH, Single F, Kuner T, Higuchi M, Sprengel R (julio de 2001). "Manipulación genética de determinantes clave del flujo de iones en los canales del receptor de glutamato en el ratón". Res. cerebral . 907 (1–2): 233–43. doi :10.1016/S0006-8993(01)02445-3. PMID  11430906. S2CID  11969068.
  11. ^ Bhalla T, Rosenthal JJ, Holmgren M, Reenan R (octubre de 2004). "Control de la inactivación del canal de potasio humano mediante la edición de una pequeña horquilla de ARNm". Nat. Estructura. Mol. Biol . 11 (10): 950–6. doi :10.1038/nsmb825. PMID  15361858. S2CID  34081059.
  12. ^ abcdef Lomeli H, Mosbacher J, Melcher T, Höger T, Geiger JR, Kuner T, Monyer H, Higuchi M, Bach A, Seeburg PH (diciembre de 1994). "Control de las propiedades cinéticas de los canales del receptor AMPA mediante edición de ARN nuclear". Ciencia . 266 (5191): 1709–13. Código Bib : 1994 Ciencia... 266.1709L. doi : 10.1126/ciencia.7992055. PMID  7992055.
  13. ^ Seeburg PH, Higuchi M, Sprengel R (mayo de 1998). "Edición de ARN de los canales del receptor de glutamato cerebral: mecanismo y fisiología". Res. cerebral. Res. cerebral. Rdo . 26 (2–3): 217–29. doi :10.1016/S0165-0173(97)00062-3. PMID  9651532. S2CID  12147763.
  14. ^ Herb A, Higuchi M, Sprengel R, Seeburg PH (marzo de 1996). "La edición del sitio Q / R en los pre-ARNm del receptor de kainato GluR5 y GluR6 requiere secuencias intrónicas distantes". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 93 (5): 1875–80. Código bibliográfico : 1996PNAS...93.1875H. doi : 10.1073/pnas.93.5.1875 . PMC 39875 . PMID  8700852. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .