El miembro 1 de la subfamilia de canales dependientes de voltaje de potasio, también conocido como K v 1.1, es un canal de potasio dependiente de voltaje relacionado con un agitador que en los humanos está codificado por el gen KCNA1 . [5] [6] [7] El síndrome de Isaacs es el resultado de una reacción autoinmune contra el canal iónico K v 1.1. [8]
Genómica
El gen está ubicado en la cadena Watson (plus) del brazo corto del cromosoma 12 (12p13.32). El gen en sí tiene una longitud de 8.348 bases y codifica una proteína de 495 aminoácidos (peso molecular previsto: 56,466 kilodaltons ) .
Nombres alternativos
El nombre recomendado para esta proteína es miembro 1 de la subfamilia A de canales dependientes de voltaje de potasio, pero en la literatura se han utilizado varias alternativas, entre ellas HuK1 (canal I de K + humano ), RBK1 (canal 1 de rubidio y potasio), MBK (canal K de cerebro de ratón ). + canal), canal de potasio dependiente de voltaje HBK1, subunidad del canal de potasio dependiente de voltaje K v 1.1, canal de K + dependiente de voltaje HuKI y AEMK (asociado con miocimia con ataxia periódica).
Estructura
Se cree que la proteína tiene seis dominios (S1-S6) y el bucle entre S5 y S6 forma el poro del canal. Esta región también tiene un motivo de filtro de selectividad conservado. El canal funcional es un homotetrámero. El extremo N de la proteína se asocia con las subunidades β. Estas subunidades regulan la inactivación del canal así como su expresión. El extremo C está asociado con una proteína del dominio PDZ implicada en la orientación del canal. [9] [10]
Función
La proteína funciona como un canal selectivo de potasio a través del cual el ion potasio puede pasar en consenso con el gradiente electroquímico. Desempeñan un papel en la repolarización de las membranas. [9]
edición de ARN
El pre-ARNm de esta proteína está sujeto a edición de ARN . [11]
Tipo
La edición de ARN de A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente adenosinas dentro de regiones bicatenarias de pre-ARNm (p. ej., señal de edición de ARN del canal de potasio ) y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de las células. Hay tres miembros de la familia ADAR: ADAR 1-3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. Se cree que ADAR3 tiene un papel regulador en el cerebro. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 está restringido al cerebro. Las regiones bicatenarias del ARN se forman mediante emparejamiento de bases entre residuos en la región cercana al sitio de edición con residuos generalmente en un intrón vecino, pero a veces también pueden ser una secuencia exónica. La región cuya base se empareja con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).
Ubicación
El residuo modificado se encuentra en el aminoácido 400 de la proteína final. Este se encuentra en la sexta región transmembrana encontrada, que corresponde al vestíbulo interno del poro. Una estructura de horquilla en forma de bucle de tallo media la edición del ARN. Es probable que ADAR2 sea la enzima de edición preferida en el sitio I/V. La edición da como resultado una alteración del codón de ATT a GTT, lo que resulta en un cambio de aminoácido de isoleucina a valina . La enzima ADAR2 es la principal enzima de edición. El programa MFOLD predijo que la región mínima requerida para la edición formaría una horquilla de repetición invertida imperfecta . Esta región está compuesta por 114 pares de bases. Se han identificado regiones similares en ratones y ratas. La adenosina editada se encuentra en una región dúplex de 6 pares de bases. Un experimento de mutación en la región cercana al dúplex de 6 pares de bases ha demostrado que las bases específicas en esta región también eran esenciales para que se produjera la edición. La región requerida para la edición es inusual porque la estructura en horquilla está formada únicamente por secuencias exónicas . En la mayoría de los libros de A a I, la edición del ECS se encuentra dentro de una secuencia intrónica . [11]
Conservación
La edición está muy conservada y se ha observado en calamares, moscas de la fruta, ratones y ratas. [11]
Regulación
Los niveles de edición varían en diferentes tejidos: 17% en el núcleo caudado , 68% en la médula espinal y 77% en la médula . [12]
Consecuencias
Estructura
La edición da como resultado un cambio de codón (I/V) de (ATT) a (GTT), lo que da como resultado la traducción de una valina en lugar de una isoleucina en la posición del sitio de edición. La valina tiene una cadena lateral más grande. La edición de ARN en esta posición se produce en un poro conductor de iones altamente conservado del canal. Esto puede afectar el papel de los canales en el proceso de inactivación rápida. [13]
Función
Los canales de potasio dependientes de voltaje modulan la excitabilidad abriendo y cerrando un poro selectivo de potasio en respuesta al voltaje. El flujo de iones de potasio se interrumpe por la interacción de una partícula inactivadora , una proteína auxiliar en los humanos pero parte intrínseca del canal en otras especies. Se cree que el cambio de aminoácidos I a V interrumpe la interacción hidrófoba entre la partícula inactivadora y el revestimiento de los poros. Esto interrumpe el proceso de inactivación rápida. La cinética de activación no se ve afectada por la edición de ARN. [11] Los cambios en la cinética de inactivación afectan la duración y la frecuencia del potencial de acción. Un canal editado pasa más corriente y tiene un potencial de acción más corto que el tipo no editado debido a la incapacidad de la partícula inactivante para interactuar con el residuo en el poro conductor de iones del canal. Esto se determinó mediante análisis electrofisiológico. [14] El tiempo que la membrana está despolarizada disminuye, lo que también reduce la eficiencia de la liberación del transmisor. [12] Dado que la edición puede causar cambios de aminoácidos en 1-4 en los tetrámeros del canal de potasio, puede tener una amplia variedad de efectos sobre la inactivación del canal.
Desregulación
Se sabe que los cambios en el proceso de inactivación rápida tienen consecuencias neurológicas y de comportamiento in vivo. [11]
Clínico
Las mutaciones en este gen causan ataxia episódica tipo 1.
Ver también
- GABRA3 : una subunidad de canal que sufre una edición de ARN similar
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000111262 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000047976 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Curran ME, Landas GM, Keating MT (1992). "Clonación molecular, caracterización y localización genómica de un gen del canal de potasio humano". Genómica . 12 (4): 729–37. doi :10.1016/0888-7543(92)90302-9. PMID 1349297.
- ^ Albrecht B, Weber K, Pongs O (1995). "Caracterización de un grupo de genes del canal K activado por voltaje en el cromosoma humano 12p13". Recepción. Canales . 3 (3): 213–20. PMID 8821794.
- ^ Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, Lazdunski M, McKinnon D, Pardo LA, Robertson GA, Rudy B, Sanguinetti MC, Stühmer W, Wang X (2005). "Unión Internacional de Farmacología. LIII. Nomenclatura y relaciones moleculares de los canales de potasio dependientes de voltaje". Farmacéutico. Rdo . 57 (4): 473–508. doi :10.1124/pr.57.4.10. PMID 16382104. S2CID 219195192.
- ^ Newsom-Davis J (1997). "Neuromiotonía autoinmune (síndrome de Isaacs): una canalopatía de potasio mediada por anticuerpos". Ana. Académico de Nueva York. Ciencia . 835 (1): 111–9. Código bibliográfico : 1997NYASA.835..111N. doi :10.1111/j.1749-6632.1997.tb48622.x. PMID 9616766. S2CID 13231594.[ enlace muerto permanente ]
- ^ ab "Entrez Gene: canal dependiente de voltaje de potasio KCNA1".
- ^ "KCNA1 - Subfamilia A de canales dependientes de voltaje de potasio, miembro 1 - Homo sapiens (humano) - Gen y proteína KCNA1". www.uniprot.org .
- ^ abcde Bhalla T, Rosenthal JJ, Holmgren M, Reenan R (octubre de 2004). "Control de la inactivación del canal de potasio humano mediante la edición de una pequeña horquilla de ARNm". Nat. Estructura. Mol. Biol . 11 (10): 950–6. doi :10.1038/nsmb825. PMID 15361858. S2CID 34081059.
- ^ ab Hoopengardner B, Bhalla T, Staber C, Reenan R (agosto de 2003). "Objetivos del sistema nervioso de la edición de ARN identificados mediante genómica comparada". Ciencia . 301 (5634): 832–6. Código Bib : 2003 Ciencia... 301..832H. doi : 10.1126/ciencia.1086763. PMID 12907802. S2CID 782642.
- ^ Bhalla, Tarun; Rosenthal, Josué JC; Holmgren, Miguel; Reenan, Robert (2004). "Control de la inactivación del canal de potasio humano mediante la edición de una pequeña horquilla de ARNm". Naturaleza Biología estructural y molecular . 11 (10): 950–956. doi :10.1038/nsmb825. ISSN 1545-9993. PMID 15361858. S2CID 34081059.
- ^ Bezanilla, Francisco (2004). "La edición de ARN de un canal de potasio humano modifica su inactivación". Naturaleza Biología estructural y molecular . 11 (10): 915–916. doi : 10.1038/nsmb1004-915 . ISSN 1545-9993. PMID 15452561. S2CID 40545616.
Lectura adicional
- Grunnet M, Rasmussen HB, Hay-Schmidt A, et al. (2003). "KCNE4 es una subunidad inhibidora de los canales de potasio Kv1.1 y Kv1.3". Biofísica. J. 85 (3): 1525–37. Código Bib : 2003BpJ....85.1525G. doi :10.1016/S0006-3495(03)74585-8. PMC 1303329 . PMID 12944270.
- Nie DY, Zhou ZH, Ang BT, et al. (2003). "Nogo-A en los paranodos del SNC es un ligando de Caspr: posible regulación de la localización del canal de K (+)". EMBO J. 22 (21): 5666–78. doi :10.1093/emboj/cdg570. PMC 275427 . PMID 14592966.
- Imbrici P, Cusimano A, D'Adamo MC, et al. (2003). "Caracterización funcional de una mutación de ataxia episódica tipo 1 que ocurre en el segmento S1 de los canales hKv1.1". Arco Pflügers . 446 (3): 373–9. doi :10.1007/s00424-002-0962-2. PMID 12799903. S2CID 21478393.
- Glaudemans B, van der Wijst J, Scola RH y col. (2009). "Una mutación sin sentido en el gen KCNA1 que codifica el canal de potasio dependiente de voltaje Kv1.1 está relacionada con la hipomagnesemia autosómica dominante humana". J.Clin. Invertir . 119 (4): 936–42. doi :10.1172/JCI36948. PMC 2662556 . PMID 19307729.
- Shook SJ, Mamsa H, Jen JC, et al. (2008). "La nueva mutación en KCNA1 causa ataxia episódica con disnea paroxística". Nervio muscular . 37 (3): 399–402. doi :10.1002/mus.20904. PMID 17912752. S2CID 26175513.
- Gubitosi-Klug RA, Mancuso DJ, Gross RW (2005). "El canal Kv1.1 humano está palmitoilado, modulando la detección de voltaje: identificación de una secuencia consenso de palmitoilación". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 102 (17): 5964–8. Código Bib : 2005PNAS..102.5964G. doi : 10.1073/pnas.0501999102 . PMC 1087951 . PMID 15837928.
- Zhang ZH, Rhodes KJ, Childers WE, et al. (2004). "Desinactivación de la inactivación de tipo N de canales de K dependientes de voltaje mediante un análogo de erbstatina". J. Biol. química . 279 (28): 29226–30. doi : 10.1074/jbc.M403290200 . PMID 15136567.
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, et al. (2006). "Diversificación de la modulación transcripcional: identificación y caracterización a gran escala de supuestos promotores alternativos de genes humanos". Res del genoma . 16 (1): 55–65. doi :10.1101/gr.4039406. PMC 1356129 . PMID 16344560.
- Jow F, Zhang ZH, Kopsco DC, et al. (2004). "Acoplamiento funcional de calcio intracelular e inactivación de canales de K + tipo A Kv1.1 / Kvbeta1.1 dependientes de voltaje". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 101 (43): 15535–40. Código bibliográfico : 2004PNAS..10115535J. doi : 10.1073/pnas.0402081101 . PMC 524431 . PMID 15486093.
- Imbrici P, Grottesi A, D'Adamo MC, et al. (2009). "Contribución del residuo hidrofóbico central en el motivo PXP de los canales de K + dependientes de voltaje a la flexibilidad de S6 y las propiedades de activación". Canales (Austin) . 3 (1): 39–45. doi : 10.4161/chan.3.1.7548 . PMID 19202350.
- Kinali M, Jungbluth H, Eunson LH, et al. (2004). "Ampliando el fenotipo de la canalopatía de potasio: neuromiotonía severa y deformidades esqueléticas sin ataxia episódica prominente". Neuromuscular. Trastorno . 14 (10): 689–93. doi :10.1016/j.nmd.2004.06.007. PMID 15351427. S2CID 44972020.
- Demos MK, Macri V, Farrell K, et al. (2009). "Una nueva mutación de KCNA1 asociada con retraso global y disfunción cerebelosa persistente". Mov. Trastorno . 24 (5): 778–82. doi :10.1002/mds.22467. PMID 19205071. S2CID 25655998.
- Imbrici P, Gualandi F, D'Adamo MC, et al. (2008). "Una nueva mutación KCNA1 identificada en una familia italiana afectada por ataxia episódica tipo 1". Neurociencia . 157 (3): 577–87. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.09.022. PMID 18926884. S2CID 15772885.
- Tan KM, Lennon VA, Klein CJ, et al. (2008). "Espectro clínico de la autoinmunidad de los canales de potasio dependientes de voltaje". Neurología . 70 (20): 1883–90. doi :10.1212/01.wnl.0000312275.04260.a0. PMID 18474843. S2CID 34815377.
- Chen H, von Hehn C, Kaczmarek LK, et al. (2007). "Análisis funcional de una nueva mutación del canal de potasio (KCNA1) en la miocimia hereditaria". Neurogenética . 8 (2): 131–5. doi :10.1007/s10048-006-0071-z. PMC 1820748 . PMID 17136396.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2002). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias completas de ADNc humano y de ratón". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 99 (26): 16899–903. Código bibliográfico : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932.
- Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, et al. (2005). "Unión Internacional de Farmacología. LIII. Nomenclatura y relaciones moleculares de los canales de potasio dependientes de voltaje". Farmacéutico. Rdo . 57 (4): 473–508. doi :10.1124/pr.57.4.10. PMID 16382104. S2CID 219195192.
- Lee H, Wang H, Jen JC, et al. (2004). "Una nueva mutación en KCNA1 provoca ataxia episódica sin miocimia". Tararear. Mutación . 24 (6): 536. doi : 10.1002/humu.9295 . PMID 15532032. S2CID 2542180.
- Gu C, Jan YN, Jan LY (2003). "Un dominio conservado en la orientación axonal de los canales de potasio dependientes de voltaje Kv1 (Shaker)". Ciencia . 301 (5633): 646–9. Código Bib : 2003 Ciencia... 301..646G. doi : 10.1126/ciencia.1086998. PMID 12893943. S2CID 9924760.
Enlaces externos
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre Ataxia episódica tipo 1, Ataxia episódica con mioquimia, Ataxia cerebelosa hereditaria con neuromiotonía
- Canal Kv1.1 + Potasio + en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- KCNA1 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.