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GRIK2

Subunidad 2 del receptor ionotrópico de glutamato tipo kainato , también conocido como receptor 6 de glutamato ionotrópico o GluR6, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GRIK2 (o GLUR6 ) . [5] [6] [7]

Función

Este gen codifica una subunidad de un receptor de glutamato kainato . Este receptor puede tener un papel en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. También puede estar involucrado en la transmisión de información visual desde la retina al hipotálamo. La estructura y función de la proteína codificada está influenciada por la edición del ARN . Para este gen se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican distintas isoformas. [7] Recientemente, se ha descubierto que se trata de una proteína clave que permite a los mamíferos sentir sensaciones de frío. [8]

Significación clínica

La homocigosidad para una mutación de deleción-inversión de GRIK2 se asocia con retraso mental autosómico recesivo no sindrómico. [9]

Interacciones

Se ha demostrado que GRIK2 interactúa con:

Edición de ARN

El pre- ARNm para varios receptores de neurotransmisores y canales iónicos son sustratos para los ADAR , incluidas las subunidades del receptor AMPA ( GluR2 , GluR3 , GluR4 ) y las subunidades del receptor de kainato ( GluR5 , GluR6). Los canales iónicos activados por glutamato están formados por cuatro subunidades por canal, y cada subunidad contribuye a la estructura del bucle de los poros. La estructura del bucle de poro es similar a la que se encuentra en los canales de K + (por ejemplo, el canal K v 1.1 humano , cuyo pre-ARNm también está sujeto a la edición de ARN de A a I). [17] [18] La diversidad de las subunidades del receptor ionotrópico de glutamato , así como el empalme del ARN, está determinada por eventos de edición del ARN de las subunidades individuales, lo que explica su extremadamente alta diversidad.

Tipo

El tipo de edición de ARN que se produce en el pre-ARNm de GluR6 es la edición de adenosina a inosina (A a I).[19]

La edición de ARN de A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de la célula. Hay tres miembros de la familia ADAR: ADAR 1–3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 está restringido al cerebro, donde se cree que tiene un papel regulador. Las regiones bicatenarias del ARN se forman mediante emparejamiento de bases entre residuos cercanos a la región del sitio de edición, con residuos generalmente en un intrón vecino , aunque ocasionalmente pueden ubicarse en una secuencia exónica . La región que forma pares de bases con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).

Los ADAR se unen e interactúan directamente con el sustrato de ARNbc a través de sus dominios de unión a ARN bicatenario. Si se produce un sitio de edición dentro de una secuencia codificante, el resultado podría ser un cambio de codón. Esto puede conducir a la traducción de una isoforma proteica debido a un cambio en su estructura proteica primaria. Por tanto, la edición también puede alterar la función de las proteínas. La edición de A a I ocurre en secuencias de ARN no codificantes, como intrones, regiones no traducidas (UTR), LINE y SINE (especialmente repeticiones Alu). Se cree que la función de edición de A a I en estas regiones implica la creación de sitios de empalme y la retención de ARN en el núcleo, entre otras.

Ubicación

El pre-ARNm de GLUR6 se edita en las posiciones de los aminoácidos 567, 571 y 621. La posición Q/R , que recibe su nombre como edición, da como resultado un cambio de codón de un codón de glutamina (Q) (CAG) a un codón de arginina ( R) codón (CGG), se encuentra en el "bucle de poro" del segundo dominio de membrana (M2). El sitio Q/R del pre-ARNm de GluR6 se produce en un bucle asimétrico de tres nucleótidos exónicos y cuatro intrónicos. El sitio de edición Q/R también se observa en GluR2 y GluR5. El sitio Q/R está situado en una posición homóloga en GluR2 y en GluR6. [20]

GluR-6 también se edita en los sitios I/V e Y/C , que se encuentran en el primer dominio de membrana (M1). En el sitio I/V, la edición da como resultado un cambio de codón de (ATT) isoleucina (I) a (GTT) valina (V), mientras que en el sitio Y/C, el cambio de codón es de (TAC) tirosina (Y) a (TGC) cisteína (C). [21]

El programa RNAfold caracterizó una supuesta conformación de ARN bicatenario (ARNds) alrededor del sitio Q/R del pre-ARNm de GluR-6. Esta secuencia es necesaria para que se produzca la edición en el sitio. A partir del análisis de transcripción se observó que la posible secuencia complementaria de edición estaba a 1,9 kb aguas abajo del sitio de edición dentro del intrón 12. [20] El ECS para los sitios de edición en M1 aún no se ha identificado, pero es probable que ocurra a una distancia considerable de los sitios de edición. [22]

Regulación

Se ha demostrado que la edición del sitio Q/R en el pre-ARNm de GluR6 está regulada por el desarrollo en ratas, desde el 0% en el embrión de rata hasta el 80% al nacer. Esto es diferente de la subunidad del receptor AMPA GluR2, que está casi 100% editada y no está regulada por el desarrollo. [21] En el cerebro adulto se encuentran cantidades significativas de formas editadas y no editadas de transcripciones de GluR6. El receptor está editado en un 90% en todas las estructuras de la materia gris, mientras que en la sustancia blanca, el receptor está editado en sólo el 10% de los casos. La frecuencia aumenta del 0% en embriones de rata al 85% en ratas adultas.

Consecuencias

Estructura

Las transcripciones primarias de GluR6 se pueden editar en hasta tres posiciones. La edición en cada una de las tres posiciones afecta la permeabilidad al Ca 2+ del canal. [23]

Función

La edición juega un papel en la electrofisiología del canal. La edición en el sitio Q/R se ha considerado no esencial en GluR6. [24] Se ha informado que la versión no editada de GluR6 funciona en la regulación de la plasticidad sináptica. Se cree que la versión editada inhibe la plasticidad sináptica y reduce la susceptibilidad a las convulsiones. [23] Los ratones que carecen del sitio Q/R exhiben una mayor potenciación a largo plazo y son más susceptibles a las convulsiones inducidas por kainato. El número de convulsiones está inversamente correlacionado con la cantidad de edición de ARN. La edición del pre-ARNm de GluR6 humano aumenta durante las convulsiones, posiblemente como un mecanismo adaptativo. [25] [26]

Pueden ocurrir hasta 8 isoformas de proteínas diferentes como resultado de diferentes combinaciones de edición en los tres sitios, dando lugar a variantes de receptores con diferentes cinéticas. El efecto de la edición del sitio Q/R sobre la permeabilidad al calcio parece depender de la edición de los sitios I/V e Y/C. Cuando se editan ambos sitios en TM1 (I/V e Y/C), se requiere la edición del sitio Q/R para la permeabilidad al calcio. Por el contrario, cuando no se edita ni el sitio I/V ni el Y/C, los receptores demuestran una alta permeabilidad al calcio independientemente de la edición del sitio Q/R. El coensamblaje de estas dos isoformas genera receptores con permeabilidad al calcio reducida. [23]

La edición de ARN del sitio Q/R puede afectar la inhibición del canal por ácidos grasos de membrana como el ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico [27] Para los receptores de kainato con solo isformas editadas, estos son fuertemente inhibidos por estos ácidos grasos, sin embargo, la inclusión de solo una una subunidad no editada es suficiente para eliminar este efecto. [27]

Desregulación

Las convulsiones inducidas por kainato en ratones se utilizan como modelo de epilepsia del lóbulo temporal en humanos. A pesar de que los ratones deficientes en la edición en el sitio Q/R de GluR6 mostraron una mayor susceptibilidad a las convulsiones, el análisis de tejido de pacientes humanos con epilepsia no mostró una edición reducida en este sitio. [24] [28] [29] [30]

Ver también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000056073 - Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

External links

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