Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
Subunidad 2 del receptor ionotrópico de glutamato tipo kainato , también conocido como receptor 6 de glutamato ionotrópico o GluR6, es una proteína que en humanos está codificada por el gen GRIK2 (o GLUR6 ) . [5] [6] [7]
Función
Este gen codifica una subunidad de un receptor de glutamato kainato . Este receptor puede tener un papel en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. También puede estar involucrado en la transmisión de información visual desde la retina al hipotálamo. La estructura y función de la proteína codificada está influenciada por la edición del ARN . Para este gen se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican distintas isoformas. [7] Recientemente, se ha descubierto que se trata de una proteína clave que permite a los mamíferos sentir sensaciones de frío. [8]
Significación clínica
La homocigosidad para una mutación de deleción-inversión de GRIK2 se asocia con retraso mental autosómico recesivo no sindrómico. [9]
Interacciones
Se ha demostrado que GRIK2 interactúa con:
Edición de ARN
El pre- ARNm para varios receptores de neurotransmisores y canales iónicos son sustratos para los ADAR , incluidas las subunidades del receptor AMPA ( GluR2 , GluR3 , GluR4 ) y las subunidades del receptor de kainato ( GluR5 , GluR6). Los canales iónicos activados por glutamato están formados por cuatro subunidades por canal, y cada subunidad contribuye a la estructura del bucle de los poros. La estructura del bucle de poro es similar a la que se encuentra en los canales de K + (por ejemplo, el canal K v 1.1 humano , cuyo pre-ARNm también está sujeto a la edición de ARN de A a I). [17] [18] La diversidad de las subunidades del receptor ionotrópico de glutamato , así como el empalme del ARN, está determinada por eventos de edición del ARN de las subunidades individuales, lo que explica su extremadamente alta diversidad.
Tipo
El tipo de edición de ARN que se produce en el pre-ARNm de GluR6 es la edición de adenosina a inosina (A a I).[19]
La edición de ARN de A a I está catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria de traducción de la célula. Hay tres miembros de la familia ADAR: ADAR 1–3, siendo ADAR1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 está restringido al cerebro, donde se cree que tiene un papel regulador. Las regiones bicatenarias del ARN se forman mediante emparejamiento de bases entre residuos cercanos a la región del sitio de edición, con residuos generalmente en un intrón vecino , aunque ocasionalmente pueden ubicarse en una secuencia exónica . La región que forma pares de bases con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).
Los ADAR se unen e interactúan directamente con el sustrato de ARNbc a través de sus dominios de unión a ARN bicatenario. Si se produce un sitio de edición dentro de una secuencia codificante, el resultado podría ser un cambio de codón. Esto puede conducir a la traducción de una isoforma proteica debido a un cambio en su estructura proteica primaria. Por tanto, la edición también puede alterar la función de las proteínas. La edición de A a I ocurre en secuencias de ARN no codificantes, como intrones, regiones no traducidas (UTR), LINE y SINE (especialmente repeticiones Alu). Se cree que la función de edición de A a I en estas regiones implica la creación de sitios de empalme y la retención de ARN en el núcleo, entre otras.
Ubicación
El pre-ARNm de GLUR6 se edita en las posiciones de los aminoácidos 567, 571 y 621. La posición Q/R , que recibe su nombre como edición, da como resultado un cambio de codón de un codón de glutamina (Q) (CAG) a un codón de arginina ( R) codón (CGG), se encuentra en el "bucle de poro" del segundo dominio de membrana (M2). El sitio Q/R del pre-ARNm de GluR6 se produce en un bucle asimétrico de tres nucleótidos exónicos y cuatro intrónicos. El sitio de edición Q/R también se observa en GluR2 y GluR5. El sitio Q/R está situado en una posición homóloga en GluR2 y en GluR6. [20]
GluR-6 también se edita en los sitios I/V e Y/C , que se encuentran en el primer dominio de membrana (M1). En el sitio I/V, la edición da como resultado un cambio de codón de (ATT) isoleucina (I) a (GTT) valina (V), mientras que en el sitio Y/C, el cambio de codón es de (TAC) tirosina (Y) a (TGC) cisteína (C). [21]
El programa RNAfold caracterizó una supuesta conformación de ARN bicatenario (ARNds) alrededor del sitio Q/R del pre-ARNm de GluR-6. Esta secuencia es necesaria para que se produzca la edición en el sitio. A partir del análisis de transcripción se observó que la posible secuencia complementaria de edición estaba a 1,9 kb aguas abajo del sitio de edición dentro del intrón 12. [20]
El ECS para los sitios de edición en M1 aún no se ha identificado, pero es probable que ocurra a una distancia considerable de los sitios de edición. [22]
Regulación
Se ha demostrado que la edición del sitio Q/R en el pre-ARNm de GluR6 está regulada por el desarrollo en ratas, desde el 0% en el embrión de rata hasta el 80% al nacer. Esto es diferente de la subunidad del receptor AMPA GluR2, que está casi 100% editada y no está regulada por el desarrollo. [21]
En el cerebro adulto se encuentran cantidades significativas de formas editadas y no editadas de transcripciones de GluR6. El receptor está editado en un 90% en todas las estructuras de la materia gris, mientras que en la sustancia blanca, el receptor está editado en sólo el 10% de los casos. La frecuencia aumenta del 0% en embriones de rata al 85% en ratas adultas.
Consecuencias
Estructura
Las transcripciones primarias de GluR6 se pueden editar en hasta tres posiciones. La edición en cada una de las tres posiciones afecta la permeabilidad al Ca 2+ del canal. [23]
Función
La edición juega un papel en la electrofisiología del canal. La edición en el sitio Q/R se ha considerado no esencial en GluR6. [24] Se ha informado que la versión no editada de GluR6 funciona en la regulación de la plasticidad sináptica. Se cree que la versión editada inhibe la plasticidad sináptica y reduce la susceptibilidad a las convulsiones. [23]
Los ratones que carecen del sitio Q/R exhiben una mayor potenciación a largo plazo y son más susceptibles a las convulsiones inducidas por kainato. El número de convulsiones está inversamente correlacionado con la cantidad de edición de ARN. La edición del pre-ARNm de GluR6 humano aumenta durante las convulsiones, posiblemente como un mecanismo adaptativo. [25] [26]
Pueden ocurrir hasta 8 isoformas de proteínas diferentes como resultado de diferentes combinaciones de edición en los tres sitios, dando lugar a variantes de receptores con diferentes cinéticas. El efecto de la edición del sitio Q/R sobre la permeabilidad al calcio parece depender de la edición de los sitios I/V e Y/C. Cuando se editan ambos sitios en TM1 (I/V e Y/C), se requiere la edición del sitio Q/R para la permeabilidad al calcio. Por el contrario, cuando no se edita ni el sitio I/V ni el Y/C, los receptores demuestran una alta permeabilidad al calcio independientemente de la edición del sitio Q/R. El coensamblaje de estas dos isoformas genera receptores con permeabilidad al calcio reducida. [23]
La edición de ARN del sitio Q/R puede afectar la inhibición del canal por ácidos grasos de membrana como el ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico [27] Para los receptores de kainato con solo isformas editadas, estos son fuertemente inhibidos por estos ácidos grasos, sin embargo, la inclusión de solo una una subunidad no editada es suficiente para eliminar este efecto. [27]
Desregulación
Las convulsiones inducidas por kainato en ratones se utilizan como modelo de epilepsia del lóbulo temporal en humanos. A pesar de que los ratones deficientes en la edición en el sitio Q/R de GluR6 mostraron una mayor susceptibilidad a las convulsiones, el análisis de tejido de pacientes humanos con epilepsia no mostró una edición reducida en este sitio. [24] [28] [29] [30]
Ver también
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000164418 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000056073 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ HGNC . «Informe de símbolos: GRIK2» . Consultado el 29 de diciembre de 2017 .
- ^ Paschen W, Blackstone CD, Huganir RL, Ross CA (agosto de 1994). "Receptor de kainato GluR6 humano (GRIK2): clonación molecular, expresión, polimorfismo y asignación cromosómica". Genómica . 20 (3): 435–40. doi : 10.1006/geno.1994.1198 . PMID 8034316.
- ^ ab "Entrez Gene: receptor de glutamato GRIK2, ionotrópico, kainato 2".
- ^ Sherburne, Morgan (11 de marzo de 2024). "Desbloquear el frío: se encontró la proteína detrás de la sensación de frío".
- ^ Motazacker MM, Rost BR, Hucho T, Garshasbi M, Kahrizi K, Ullmann R, Abedini SS, Nieh SE, Amini SH, Goswami C, Tzschach A, Jensen LR, Schmitz D, Ropers HH, Najmabadi H, Kuss AW (octubre 2007). "Un defecto en el gen del receptor ionotrópico de glutamato 6 (GRIK2) se asocia con retraso mental autosómico recesivo". Soy. J. Hum. Genet . 81 (4): 792–8. doi :10.1086/521275. PMC 2227928 . PMID 17847003.
- ^ ab Mehta S, Wu H, Garner CC, Marshall J (mayo de 2001). "Mecanismos moleculares que regulan la asociación diferencial de las subunidades del receptor de kainato con SAP90/PSD-95 y SAP97". J. Biol. química . 276 (19): 16092–9. doi : 10.1074/jbc.M100643200 . PMID 11279111.
- ^ ab García EP, Mehta S, Blair LA, Wells DG, Shang J, Fukushima T, Fallon JR, Garner CC, Marshall J (octubre de 1998). "SAP90 se une y agrupa los receptores de kainato provocando una desensibilización incompleta". Neurona . 21 (4): 727–39. doi : 10.1016/s0896-6273(00)80590-5 . PMID 9808460. S2CID 18723258.
- ^ abcd Hirbec H, Francis JC, Lauri SE, Braithwaite SP, Coussen F, Mulle C, Dev KK, Coutinho V, Meyer G, Isaac JT, Collingridge GL, Henley JM, Couthino V (febrero de 2003). "Regulación rápida y diferencial de los receptores AMPA y kainato en las sinapsis de fibras cubiertas de musgo del hipocampo mediante PICK1 y GRIP". Neurona . 37 (4): 625–38. doi :10.1016/s0896-6273(02)01191-1. PMC 3314502 . PMID 12597860.
- ^ Kohda K, Kamiya Y, Matsuda S, Kato K, Umemori H, Yuzaki M (enero de 2003). "Formación de heterómeros de receptores de glutamato delta2 con receptores AMPA o kainato". Res. cerebral. Mol. Res. cerebral . 110 (1): 27–37. doi :10.1016/s0169-328x(02)00561-2. PMID 12573530.
- ^ Wenthold RJ, Trumpy VA, Zhu WS, Petralia RS (enero de 1994). "Propiedades bioquímicas y de ensamblaje de GluR6 y KA2, dos miembros de la familia de receptores de kainato, determinadas con anticuerpos específicos de subunidad". J. Biol. química . 269 (2): 1332–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42262-9 . PMID 8288598.
- ^ Ripellino JA, Neve RL, Howe JR (enero de 1998). "Expresión e interacciones heteroméricas de subunidades del receptor de glutamato no N-metil-D-aspartato en el cerebelo adulto y en desarrollo". Neurociencia . 82 (2): 485–97. doi : 10.1016/s0306-4522(97)00296-0 . PMID 9466455. S2CID 23219004.
- ^ ab Hirbec H, Perestenko O, Nishimune A, Meyer G, Nakanishi S, Henley JM, Dev KK (mayo de 2002). "Las proteínas PDZ PICK1, GRIP y syntenin se unen a múltiples subtipos de receptores de glutamato. Análisis de motivos de unión a PDZ". J. Biol. química . 277 (18): 15221–4. doi : 10.1074/jbc.C200112200 . hdl : 2262/89271 . PMID 11891216.
- ^ Seeburg PH, Single F, Kuner T, Higuchi M, Sprengel R (julio de 2001). "Manipulación genética de determinantes clave del flujo de iones en los canales del receptor de glutamato en el ratón". Res. cerebral . 907 (1–2): 233–43. doi :10.1016/S0006-8993(01)02445-3. PMID 11430906. S2CID 11969068.
- ^ Bhalla T, Rosenthal JJ, Holmgren M, Reenan R (octubre de 2004). "Control de la inactivación del canal de potasio humano mediante la edición de una pequeña horquilla de ARNm". Nat. Estructura. Mol. Biol . 11 (10): 950–6. doi :10.1038/nsmb825. PMID 15361858. S2CID 34081059.
- ^ 52. Seeburg PH, Higuchi M, Sprengel R. Brain Res Brain Res Rev. 1998;26:217–29.
- ^ ab Sommer B, Köhler M, Sprengel R, Seeburg PH (octubre de 1991). "La edición de ARN en el cerebro controla un determinante del flujo de iones en los canales regulados por glutamato". Celúla . 67 (1): 11–9. doi :10.1016/0092-8674(91)90568-J. PMID 1717158. S2CID 22029384.
- ^ ab Bernard A, Khrestchatisky M (mayo de 1994). "Evaluación del alcance de la edición de ARN en las regiones TMII de los receptores de kainato GluR5 y GluR6 durante el desarrollo del cerebro de rata". J. Neuroquímica. 62 (5): 2057–60. doi :10.1046/j.1471-4159.1994.62052057.x. PMID 7512622. S2CID 27091741.
- ^ Niswender CM (septiembre de 1998). "Avances recientes en la edición de ARN de mamíferos". Celúla. Mol. Ciencias de la vida. 54 (9): 946–64. doi :10.1007/s000180050225. PMID 9791538. S2CID 20556833.
- ^ abc Köhler M, Burnashev N, Sakmann B, Seeburg PH (marzo de 1993). "Determinantes de la permeabilidad de Ca 2+ tanto en TM1 como en TM2 de los canales del receptor de kainato de alta afinidad: diversidad mediante edición de ARN". Neurona . 10 (3): 491–500. doi :10.1016/0896-6273(93)90336-P. PMID 7681676. S2CID 39976579.
- ^ ab Vissel B, Royle GA, Christie BR, Schiffer HH, Ghetti A, Tritto T, Perez-Otano I, Radcliffe RA, Seamans J, Sejnowski T, Wehner JM, Collins AC, O'Gorman S, Heinemann SF (enero de 2001) ). "El papel de la edición de ARN de los receptores de kainato en la plasticidad sináptica y las convulsiones". Neurona . 29 (1): 217–27. doi : 10.1016/S0896-6273(01)00192-1 . PMID 11182093. S2CID 7976952.
- ^ Bernard A, Ferhat L, Dessi F, Charton G, Represa A, Ben-Ari Y, Khrestchatisky M (febrero de 1999). "Edición Q / R de los receptores de kainato GluR5 y GluR6 de rata in vivo e in vitro: evidencia de una regulación celular, patológica y de desarrollo independiente". EUR. J. Neurosci. 11 (2): 604–16. doi :10.1046/j.1460-9568.1999.00479.x. PMID 10051761. S2CID 7866926.
- ^ Grigorenko EV, Bell WL, Glazier S, Pons T, Deadwyler S (julio de 1998). "Estado de edición en el sitio Q / R de las subunidades del receptor de glutamato GluR2 y GluR6 en el hipocampo extirpado quirúrgicamente de pacientes con epilepsia refractaria". NeuroInforme . 9 (10): 2219–24. doi :10.1097/00001756-199807130-00013. PMID 9694203. S2CID 28692872.
- ^ ab Wilding TJ, Fulling E, Zhou Y, Huettner JE (julio de 2008). "Las sustituciones de aminoácidos en la hélice de los poros de GluR6 controlan la inhibición por los ácidos grasos de la membrana". J. Gen. Physiol. 132 (1): 85–99. doi :10.1085/jgp.200810009. PMC 2442176 . PMID 18562501.
- ^ Nadler JV (noviembre de 1981). "Minireview. El ácido kaínico como herramienta para el estudio de la epilepsia del lóbulo temporal". Ciencias de la vida. 29 (20): 2031–42. doi :10.1016/0024-3205(81)90659-7. PMID 7031398.
- ^ Ben-Ari Y (febrero de 1985). "Convulsiones límbicas y daño cerebral producido por ácido kaínico: mecanismos y relevancia para la epilepsia del lóbulo temporal humano". Neurociencia . 14 (2): 375–403. doi :10.1016/0306-4522(85)90299-4. PMID 2859548. S2CID 33597110.
- ^ Kortenbruck G, Berger E, Speckmann EJ, Musshoff U (junio de 2001). "Edición de ARN en el sitio Q/R para las subunidades del receptor de glutamato GLUR2, GLUR5 y GLUR6 en el hipocampo y la corteza temporal de pacientes epilépticos". Neurobiol. Dis. 8 (3): 459–68. doi :10.1006/nbdi.2001.0394. PMID 11442354. S2CID 33605674.
Otras lecturas
- Seeburg PH, Higuchi M, Sprengel R (1998). "Edición de ARN de los canales del receptor de glutamato cerebral: mecanismo y fisiología". Res. cerebral. Res. cerebral. Rdo . 26 (2–3): 217–29. doi :10.1016/S0165-0173(97)00062-3. PMID 9651532. S2CID 12147763.
- Paschen W, Hedreen JC, Ross CA (1994). "Edición de ARN de las subunidades del receptor de glutamato GluR2 y GluR6 en tejido cerebral humano". J. Neuroquímica . 63 (5): 1596–602. doi :10.1046/j.1471-4159.1994.63051596.x. PMID 7523595. S2CID 25226376.
- Hoo KH, Nutt SL, Fletcher EJ, Elliott CE, Korczak B, Deverill RM, Rampersad V, Fantaske RP, Kamboj RK (1995). "Expresión funcional y caracterización farmacológica del receptor de glutamato humano EAA4 (GluR6): una subunidad del canal selectivo de kainato". Recepción. Canales . 2 (4): 327–37. PMID 7536611.
- Sander T, Janz D, Ramel C, Ross CA, Paschen W, Hildmann T, Wienker TF, Bianchi A, Bauer G, Sailer U (1995). "Refinamiento de la posición en el mapa del gen del receptor de kainato GluR6 humano (GRIK2) y falta de asociación y vinculación con epilepsias generalizadas idiopáticas". Neurología . 45 (9): 1713–20. doi :10.1212/wnl.45.9.1713. PMID 7675232. S2CID 24350236.
- Nutt SL, Kamboj RK (1995). "Edición de ARN de subunidades del receptor de kainato humano". NeuroInforme . 5 (18): 2625–9. doi :10.1097/00001756-199412000-00055. PMID 7696618.
- Raymond LA, Blackstone CD, Huganir RL (1993). "Fosforilación y modulación de receptores de glutamato GluR6 recombinantes por proteína quinasa dependiente de AMPc". Naturaleza . 361 (6413): 637–41. Código Bib :1993Natur.361..637R. doi :10.1038/361637a0. PMID 8094892. S2CID 4339168.
- Roche KW, Raymond LA, Blackstone C, Huganir RL (1994). "Topología transmembrana de la subunidad del receptor de glutamato GluR6". J. Biol. química . 269 (16): 11679–82. doi : 10.1016/S0021-9258(17)32623-6 . PMID 8163463.
- Taverna FA, Wang LY, MacDonald JF, Hampson DR (1994). "Un modelo transmembrana para un receptor de glutamato ionotrópico predicho sobre la base de la ubicación de los oligosacáridos unidos a asparagina". J. Biol. química . 269 (19): 14159–64. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36768-6 . PMID 8188697.
- Wenthold RJ, Trumpy VA, Zhu WS, Petralia RS (1994). "Propiedades bioquímicas y de ensamblaje de GluR6 y KA2, dos miembros de la familia de receptores de kainato, determinadas con anticuerpos específicos de subunidad". J. Biol. química . 269 (2): 1332–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42262-9 . PMID 8288598.
- Pickering DS, Taverna FA, Salter MW, Hampson DR (1996). "Palmitoilación del receptor de kainato GluR6". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 92 (26): 12090–4. doi : 10.1073/pnas.92.26.12090 . PMC 40302 . PMID 8618850.
- Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalización y resta: dos enfoques para facilitar el descubrimiento de genes". Res del genoma . 6 (9): 791–806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548.
- Porter RH, Eastwood SL, Harrison PJ (1997). "Distribución de ARNm de la subunidad del receptor de kainato en el hipocampo, la neocorteza y el cerebelo humanos, y reducción bilateral de las transcripciones de GluR6 y KA2 del hipocampo en la esquizofrenia". Res. cerebral . 751 (2): 217–31. doi :10.1016/S0006-8993(96)01404-7. PMID 9099808. S2CID 9796632.
- Rubinsztein DC, Leggo J, Chiano M, Dodge A, Norbury G, Rosser E, Craufurd D (1997). "Los genotipos en el locus del receptor de kainato GluR6 están asociados con la variación en la edad de aparición de la enfermedad de Huntington". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 94 (8): 3872–6. Código bibliográfico : 1997PNAS...94.3872R. doi : 10.1073/pnas.94.8.3872 . PMC 20534 . PMID 9108071.
- Ripellino JA, Neve RL, Howe JR (1998). "Expresión e interacciones heteroméricas de subunidades del receptor de glutamato no N-metil-D-aspartato en el cerebelo adulto y en desarrollo". Neurociencia . 82 (2): 485–97. doi : 10.1016/S0306-4522(97)00296-0 . PMID 9466455. S2CID 23219004.
- García EP, Mehta S, Blair LA, Wells DG, Shang J, Fukushima T, Fallon JR, Garner CC, Marshall J (1998). "SAP90 se une y agrupa los receptores de kainato provocando una desensibilización incompleta". Neurona . 21 (4): 727–39. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80590-5 . PMID 9808460. S2CID 18723258.
- Leuschner WD, Hoch W (1999). "El ensamblaje específico de subtipo de las subunidades del receptor del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico está mediado por sus dominios n-terminales". J. Biol. química . 274 (24): 16907–16. doi : 10.1074/jbc.274.24.16907 . PMID 10358037.
- Smith HJ (2001). "La introducción de la RM en los países nórdicos con especial referencia a Noruega: control central versus iniciativas locales". Revista de imágenes por resonancia magnética . 13 (4): 639–44. doi : 10.1002/jmri.1090 . PMID 11276111. S2CID 25114658.
- Mehta S, Wu H, Garner CC, Marshall J (2001). "Molecular mechanisms regulating the differential association of kainate receptor subunits with SAP90/PSD-95 and SAP97". J. Biol. Chem. 276 (19): 16092–9. doi:10.1074/jbc.M100643200. PMID 11279111.
External links
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