stringtranslate.com

GRIK2

El receptor ionotrópico de glutamato tipo kainato subunidad 2 , también conocido como receptor ionotrópico de glutamato 6 o GluR6, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GRIK2 (o GLUR6 ) . [5] [6] [7]

Función

Este gen codifica una subunidad de un receptor de glutamato kainato . Este receptor puede tener un papel en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria. También puede estar involucrado en la transmisión de información visual desde la retina al hipotálamo. La estructura y función de la proteína codificada está influenciada por la edición de ARN . Se han descrito variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican isoformas distintas para este gen. [7] Se ha descubierto que esta es una proteína clave, que permite a los mamíferos sentir sensaciones de frío. [8]

Importancia clínica

La homocigosidad para una mutación de deleción-inversión de GRIK2 está asociada con retraso mental autosómico recesivo no sindrómico. [9]

Interacciones

Se ha demostrado que GRIK2 interactúa con:

Edición de ARN

Los pre- ARNm de varios receptores de neurotransmisores y canales iónicos son sustratos para los ADAR , incluidas las subunidades del receptor AMPA ( GluR2 , GluR3 , GluR4 ) y las subunidades del receptor de kainato ( GluR5 , GluR6). Los canales iónicos regulados por glutamato se componen de cuatro subunidades por canal, y cada subunidad contribuye a la estructura del bucle de poro. La estructura del bucle de poro es similar a la que se encuentra en los canales de K + (por ejemplo, el canal K v 1.1 humano , cuyo pre-ARNm también está sujeto a la edición de ARN de A a I). ​​[17] [18] La diversidad de las subunidades del receptor de glutamato ionotrópico , así como el empalme de ARN, está determinada por los eventos de edición de ARN de las subunidades individuales, lo que explica su diversidad extremadamente alta.

Tipo

El tipo de edición de ARN que ocurre en el pre-ARNm de GluR6 es la edición de adenosina a inosina (A a I). ​​[19]

La edición de ARN de A a I es catalizada por una familia de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) que reconocen específicamente las adenosinas dentro de las regiones bicatenarias de los pre-ARNm y las desaminan a inosina . Las inosinas son reconocidas como guanosina por la maquinaria traduccional de la célula. Hay tres miembros de la familia ADAR ADAR 1-3 , siendo ADAR 1 y ADAR2 los únicos miembros enzimáticamente activos. ADAR1 y ADAR2 se expresan ampliamente en los tejidos, mientras que ADAR3 se restringe al cerebro, donde se cree que tiene un papel regulador. Las regiones bicatenarias del ARN se forman por apareamiento de bases entre residuos cercanos a la región del sitio de edición, con residuos generalmente en un intrón vecino , aunque ocasionalmente pueden estar ubicados en una secuencia exónica . La región que forma pares de bases con la región de edición se conoce como secuencia complementaria de edición (ECS).

Los ADAR interactúan directamente con el sustrato dsRNA a través de sus dominios de unión de ARN bicatenario. Si se produce un sitio de edición dentro de una secuencia codificante, el resultado podría ser un cambio de codón. Esto puede conducir a la traducción de una isoforma de proteína debido a un cambio en su estructura proteica primaria. Por lo tanto, la edición también puede alterar la función de la proteína. La edición de A a I ocurre en secuencias de ARN no codificantes como intrones, regiones no traducidas (UTR), LINE y SINE (especialmente repeticiones Alu). Se cree que la función de la edición de A a I en estas regiones implica la creación de sitios de empalme y la retención de ARN en el núcleo, entre otros.

Ubicación

El pre-ARNm de GLUR6 se edita en las posiciones de aminoácidos 567, 571 y 621. La posición Q/R , que recibe su nombre porque la edición da como resultado un cambio de codón de glutamina (Q) (CAG) a un codón de arginina (R) (CGG), se encuentra en el "bucle de poro" del segundo dominio de membrana (M2). El sitio Q/R del pre-ARNm de GluR6 se encuentra en un bucle asimétrico de tres nucleótidos exónicos y cuatro intrónicos. El sitio de edición Q/R también se observa en GluR2 y GluR5. El sitio Q/R se encuentra en una posición homóloga en GluR2 y en GluR6. [20]

El GluR-6 también se edita en los sitios I/V e Y/C , que se encuentran en el primer dominio de membrana (M1). En el sitio I/V, la edición da como resultado un cambio de codón de (ATT) isoleucina (I) a (GTT) valina (V), mientras que en el sitio Y/C, el cambio de codón es de (TAC) tirosina (Y) a (TGC) cisteína (C). [21]

El programa RNAfold caracterizó una supuesta conformación de ARN bicatenario (dsRNA) alrededor del sitio Q/R del pre-ARNm GluR-6. Esta secuencia es necesaria para que se produzca la edición en el sitio. A partir del análisis de la transcripción se observó que la posible secuencia complementaria de edición se encontraba 1,9 kb aguas abajo del sitio de edición dentro del intrón 12. [20] El ECS para los sitios de edición en M1 aún no se ha identificado, pero es probable que se encuentre a una distancia considerable de los sitios de edición. [22]

Regulación

Se ha demostrado que la edición del sitio Q/R en el pre-ARNm de GluR6 está regulada durante el desarrollo en ratas, con un rango que va desde el 0% en el embrión de rata hasta el 80% al nacer. Esto es diferente de la subunidad GluR2 del receptor AMPA, que está editada casi al 100% y no está regulada durante el desarrollo. [21] Se encuentran cantidades significativas de formas editadas y no editadas de transcripciones de GluR6 en el cerebro adulto. El receptor está editado en un 90% en todas las estructuras de materia gris, mientras que en la materia blanca, el receptor está editado en solo el 10% de los casos. La frecuencia aumenta del 0% en el embrión de rata al 85% en la rata adulta.

Consecuencias

Estructura

Las transcripciones primarias de GluR6 se pueden editar en hasta tres posiciones. La edición en cada una de las tres posiciones afecta la permeabilidad del canal al Ca 2+ . [23]

Función

La edición desempeña un papel en la electrofisiología del canal. La edición en el sitio Q/R se ha considerado no esencial en GluR6. [24] Se ha informado que la versión sin editar de GluR6 funciona en la regulación de la plasticidad sináptica. Se cree que la versión editada inhibe la plasticidad sináptica y reduce la susceptibilidad a las convulsiones. [23] Los ratones que carecen del sitio Q/R muestran una mayor potenciación a largo plazo y son más susceptibles a las convulsiones inducidas por kainato. La cantidad de convulsiones está inversamente correlacionada con la cantidad de edición de ARN. La edición del pre-ARNm de GluR6 humano aumenta durante las convulsiones, posiblemente como un mecanismo adaptativo. [25] [26]

Como resultado de diferentes combinaciones de edición en los tres sitios, pueden producirse hasta ocho isoformas proteicas diferentes, lo que da lugar a variantes del receptor con diferentes cinéticas. El efecto de la edición del sitio Q/R sobre la permeabilidad al calcio parece depender de la edición de los sitios I/V e Y/C. Cuando se editan ambos sitios en TM1 (I/V e Y/C), se requiere la edición del sitio Q/R para la permeabilidad al calcio. Por el contrario, cuando no se edita ni el sitio I/V ni el Y/C, los receptores demuestran una alta permeabilidad al calcio independientemente de la edición del sitio Q/R. El coensamblaje de estas dos isoformas genera receptores con una permeabilidad al calcio reducida. [23]

La edición de ARN del sitio Q/R puede afectar la inhibición del canal por ácidos grasos de membrana como el ácido araquidónico y el ácido docosahexaenoico [27]. En el caso de los receptores de kainato con solo isoformas editadas, estos son fuertemente inhibidos por estos ácidos grasos, sin embargo, la inclusión de solo una subunidad no editada es suficiente para eliminar este efecto. [27]

Desregulación

Las convulsiones inducidas por kainato en ratones se utilizan como modelo de epilepsia del lóbulo temporal en humanos. A pesar de que los ratones deficientes en la edición en el sitio Q/R de GluR6 muestran una mayor susceptibilidad a las convulsiones, el análisis de tejidos de pacientes humanos con epilepsia no mostró una reducción de la edición en este sitio. [24] [28] [29] [30]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000164418 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000056073 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ HGNC . «Informe de símbolos: GRIK2» . Consultado el 29 de diciembre de 2017 .
  6. ^ Paschen W, Blackstone CD, Huganir RL, Ross CA (agosto de 1994). "Receptor de kainato GluR6 humano (GRIK2): clonación molecular, expresión, polimorfismo y asignación cromosómica". Genomics . 20 (3): 435–40. doi : 10.1006/geno.1994.1198 . PMID  8034316.
  7. ^ ab "Gen Entrez: receptor de glutamato GRIK2, ionotrópico, kainato 2".
  8. ^ Sherburne, Morgan (11 de marzo de 2024). "Desbloqueando el frío: se encuentra la proteína que provoca la sensación de frío".
  9. ^ Motazacker MM, Rost BR, Hucho T, Garshasbi M, Kahrizi K, Ullmann R, Abedini SS, Nieh SE, Amini SH, Goswami C, Tzschach A, Jensen LR, Schmitz D, Ropers HH, Najmabadi H, Kuss AW (octubre de 2007). "Un defecto en el gen del receptor ionotrópico de glutamato 6 (GRIK2) está asociado con retraso mental autosómico recesivo". Am. J. Hum. Genet . 81 (4): 792–8. doi :10.1086/521275. PMC 2227928. PMID  17847003 . 
  10. ^ ab Mehta S, Wu H, Garner CC, Marshall J (mayo de 2001). "Mecanismos moleculares que regulan la asociación diferencial de las subunidades del receptor de kainato con SAP90/PSD-95 y SAP97". J. Biol. Chem . 276 (19): 16092–9. doi : 10.1074/jbc.M100643200 . PMID  11279111.
  11. ^ ab Garcia EP, Mehta S, Blair LA, Wells DG, Shang J, Fukushima T, Fallon JR, Garner CC, Marshall J (octubre de 1998). "SAP90 se une y agrupa receptores de kainato causando una desensibilización incompleta". Neuron . 21 (4): 727–39. doi : 10.1016/s0896-6273(00)80590-5 . PMID  9808460. S2CID  18723258.
  12. ^ abcd Hirbec H, Francis JC, Lauri SE, Braithwaite SP, Coussen F, Mulle C, Dev KK, Coutinho V, Meyer G, Isaac JT, Collingridge GL, Henley JM, Couthino V (febrero de 2003). "Regulación rápida y diferencial de los receptores AMPA y kainato en las sinapsis de fibras musgosas del hipocampo por PICK1 y GRIP". Neuron . 37 (4): 625–38. doi :10.1016/s0896-6273(02)01191-1. PMC 3314502 . PMID  12597860. 
  13. ^ Kohda K, Kamiya Y, Matsuda S, Kato K, Umemori H, Yuzaki M (enero de 2003). "Formación de heterómeros de receptores de glutamato delta2 con receptores AMPA o kainato". Brain Res. Mol. Brain Res . 110 (1): 27–37. doi :10.1016/s0169-328x(02)00561-2. PMID  12573530.
  14. ^ Wenthold RJ, Trumpy VA, Zhu WS, Petralia RS (enero de 1994). "Propiedades bioquímicas y de ensamblaje de GluR6 y KA2, dos miembros de la familia de receptores de kainato, determinadas con anticuerpos específicos de subunidades". J. Biol. Chem . 269 (2): 1332–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42262-9 . PMID:  8288598.
  15. ^ Ripellino JA, Neve RL, Howe JR (enero de 1998). "Expresión e interacciones heteroméricas de subunidades del receptor de glutamato no N-metil-D-aspartato en el cerebelo en desarrollo y adulto". Neurociencia . 82 (2): 485–97. doi : 10.1016/s0306-4522(97)00296-0 . PMID  9466455. S2CID  23219004.
  16. ^ ab Hirbec H, Perestenko O, Nishimune A, Meyer G, Nakanishi S, Henley JM, Dev KK (mayo de 2002). "Las proteínas PDZ PICK1, GRIP y sintenina se unen a múltiples subtipos de receptores de glutamato. Análisis de los motivos de unión de PDZ". J. Biol. Chem . 277 (18): 15221–4. doi : 10.1074/jbc.C200112200 . hdl : 2262/89271 . PMID  11891216.
  17. ^ Seeburg PH, Single F, Kuner T, Higuchi M, Sprengel R (julio de 2001). "Manipulación genética de determinantes clave del flujo iónico en los canales del receptor de glutamato en el ratón". Brain Res . 907 (1–2): 233–43. doi :10.1016/S0006-8993(01)02445-3. PMID  11430906. S2CID  11969068.
  18. ^ Bhalla T, Rosenthal JJ, Holmgren M, Reenan R (octubre de 2004). "Control de la inactivación del canal de potasio humano mediante la edición de una pequeña horquilla de ARNm". Nat. Struct. Mol. Biol . 11 (10): 950–6. doi :10.1038/nsmb825. PMID  15361858. S2CID  34081059.
  19. ^ 52. Seeburg PH, Higuchi M, Sprengel R. Brain Res Brain Res Rev. 1998;26:217–29.
  20. ^ ab Sommer B, Köhler M, Sprengel R, Seeburg PH (octubre de 1991). "La edición de ARN en el cerebro controla un determinante del flujo de iones en los canales regulados por glutamato". Cell . 67 (1): 11–9. doi :10.1016/0092-8674(91)90568-J. PMID  1717158. S2CID  22029384.
  21. ^ ab Bernard A, Khrestchatisky M (mayo de 1994). "Evaluación del grado de edición de ARN en las regiones TMII de los receptores de kainato GluR5 y GluR6 durante el desarrollo del cerebro de la rata". J. Neurochem. 62 (5): 2057–60. doi :10.1046/j.1471-4159.1994.62052057.x. PMID  7512622. S2CID  27091741.
  22. ^ Niswender CM (septiembre de 1998). "Avances recientes en la edición de ARN en mamíferos". Cell. Mol. Life Sci. 54 (9): 946–64. doi :10.1007/s000180050225. PMC 11147303. PMID 9791538.  S2CID 20556833  .  
  23. ^ abc Köhler M, Burnashev N, Sakmann B, Seeburg PH (marzo de 1993). "Determinantes de la permeabilidad al Ca 2+ en los canales de receptores de kainato de alta afinidad TM1 y TM2: diversidad mediante edición de ARN". Neuron . 10 (3): 491–500. doi :10.1016/0896-6273(93)90336-P. PMID  7681676. S2CID  39976579.
  24. ^ ab Vissel B, Royle GA, Christie BR, Schiffer HH, Ghetti A, Tritto T, Perez-Otano I, Radcliffe RA, Seamans J, Sejnowski T, Wehner JM, Collins AC, O'Gorman S, Heinemann SF (enero de 2001). "El papel de la edición de ARN de los receptores de kainato en la plasticidad sináptica y las convulsiones". Neuron . 29 (1): 217–27. doi : 10.1016/S0896-6273(01)00192-1 . PMID  11182093. S2CID  7976952.
  25. ^ Bernard A, Ferhat L, Dessi F, Charton G, Represa A, Ben-Ari Y, Khrestchatisky M (febrero de 1999). "Edición Q/R de los receptores de kainato GluR5 y GluR6 de rata in vivo e in vitro: evidencia de regulación independiente del desarrollo, patológica y celular". Eur. J. Neurosci. 11 (2): 604–16. doi :10.1046/j.1460-9568.1999.00479.x. PMID  10051761. S2CID  7866926.
  26. ^ Grigorenko EV, Bell WL, Glazier S, Pons T, Deadwyler S (julio de 1998). "Estado de edición en el sitio Q/R de las subunidades del receptor de glutamato GluR2 y GluR6 en el hipocampo extirpado quirúrgicamente de pacientes con epilepsia refractaria". NeuroReport . 9 (10): 2219–24. doi :10.1097/00001756-199807130-00013. PMID  9694203. S2CID  28692872.
  27. ^ ab Wilding TJ, Fulling E, Zhou Y, Huettner JE (julio de 2008). "Las sustituciones de aminoácidos en la hélice de poro de GluR6 controlan la inhibición por ácidos grasos de membrana". J. Gen. Physiol. 132 (1): 85–99. doi :10.1085/jgp.200810009. PMC 2442176 . PMID  18562501.  
  28. ^ Nadler JV (noviembre de 1981). "Minirevisión. El ácido kainico como herramienta para el estudio de la epilepsia del lóbulo temporal". Life Sci. 29 (20): 2031–42. doi :10.1016/0024-3205(81)90659-7. PMID  7031398.
  29. ^ Ben-Ari Y (febrero de 1985). "Convulsiones límbicas y daño cerebral producido por ácido kainico: mecanismos y relevancia para la epilepsia del lóbulo temporal humano". Neurociencia . 14 (2): 375–403. doi :10.1016/0306-4522(85)90299-4. PMID  2859548. S2CID  33597110.
  30. ^ Kortenbruck G, Berger E, Speckmann EJ, Musshoff U (junio de 2001). "Edición de ARN en el sitio Q/R para las subunidades del receptor de glutamato GLUR2, GLUR5 y GLUR6 en el hipocampo y la corteza temporal de pacientes epilépticos". Neurobiol. Dis. 8 (3): 459–68. doi :10.1006/nbdi.2001.0394. PMID  11442354. S2CID  33605674.

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .