Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
La familia de enzimas adenosina desaminasa específicas de ARN bicatenario está codificada por los genes de la familia ADAR . [5] ADAR significa adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN . [6] [7] Este artículo se centra en las proteínas ADAR; Este artículo detalla la historia evolutiva, la estructura, la función, los mecanismos y la importancia de todas las proteínas dentro de esta familia. [5]
Las enzimas ADAR se unen al ARN bicatenario (ARNds) y convierten la adenosina en inosina ( hipoxantina ) mediante desaminación . [8] Las proteínas ADAR actúan postranscripcionalmente, cambiando el contenido de nucleótidos del ARN. [9] La conversión de adenosina a inosina (A a I) en el ARN altera el emparejamiento normal A:U, desestabilizando el ARN. La inosina es estructuralmente similar a la guanina (G), lo que conduce a la unión de la inosina a la citosina (I:C). [10] La inosina normalmente imita a la guanosina durante la traducción, pero también puede unirse al uracilo, la citosina y la adenosina, aunque no es favorecida.
Los cambios de codones pueden surgir de la edición del ARN y provocar cambios en las secuencias codificantes de las proteínas y sus funciones. [11] La mayoría de los sitios de edición se encuentran en regiones no codificantes de ARN, como regiones no traducidas (UTR), elementos Alu y elementos nucleares intercalados largos (LINE). [12] Los cambios de codones pueden dar lugar a variantes de empalme transcripcional alternativas. ADAR impacta el transcriptoma de manera independiente de la edición, probablemente interfiriendo con otras proteínas de unión a ARN. [9]
Las mutaciones en este gen están asociadas con varias enfermedades, como el VIH, el sarampión y el melanoma. Investigaciones recientes respaldan un vínculo entre la edición de ARN y los trastornos del sistema nervioso como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). La edición atípica de ARN vinculada a ADAR también puede correlacionarse con trastornos mentales como la esquizofrenia, la epilepsia y la depresión suicida. [13]
Descubrimiento
La enzima ADAR y su gen asociado fueron descubiertos accidentalmente en 1987 como resultado de una investigación de Brenda Bass y Harold Weintraub . [14] Estos investigadores estaban utilizando la inhibición del ARN antisentido para determinar qué genes desempeñan un papel clave en el desarrollo de embriones de Xenopus laevis . Investigaciones anteriores sobre ovocitos de Xenopus tuvieron éxito. Sin embargo, cuando Bass y Weintraub aplicaron protocolos idénticos a embriones de Xenopus , no pudieron determinar los genes de desarrollo del embrión. Para comprender por qué el método no tuvo éxito, comenzaron a comparar el ARN dúplex tanto en ovocitos como en embriones. Esto los llevó a descubrir una actividad regulada por el desarrollo que desnaturaliza los híbridos de ARN:ARN en embriones.
En 1988, Richard Wagner et al. Estudió más a fondo la actividad que ocurre en los embriones de Xenopus . [15] Determinaron que una proteína era responsable del desenrollamiento del ARN debido a la ausencia de actividad después del tratamiento con proteinasa . Esta proteína es específica del ARNbc y no requiere ATP . Se hizo evidente que la actividad de esta proteína sobre el dsRNA lo modifica más allá de un punto de rehibridación, pero no lo desnaturaliza por completo. Finalmente, los investigadores determinaron que este desenrollado se debe a la desaminación de los residuos de adenosina a inosina . Esta modificación da como resultado un emparejamiento de bases no coincidente entre la inosina y la uridina , lo que lleva a la desestabilización y el desenrollamiento del ARNbc.
Evolución y función
Los ADAR son una de las formas más comunes de edición de ARN y tienen actividad tanto selectiva como no selectiva. [16] ADAR es capaz de modificar y regular la producción del producto genético, ya que la célula interpreta que la inosina es guanosina . ADAR puede cambiar la funcionalidad de pequeñas moléculas de ARN. Recientemente, los ADAR también se han descubierto como reguladores del empalme y la biogénesis del circRNA con su capacidad de edición o función de unión al ARN. [17] [18] [19] Se cree que ADAR evolucionó a partir de ADAT (adenosina desaminasa que actúa sobre el ARNt), una proteína crítica presente en todos los eucariotas , a principios del período metazoario mediante la adición de un dominio de unión a ARNbc . Esto probablemente ocurrió en el linaje que conduce a los Metazoos de la corona. Cuando un gen ADAT duplicado se acopló a otro gen que codificaba al menos una unión de ARN bicatenario. La familia de genes ADAR se ha conservado en gran medida a lo largo de la historia de su existencia. Esto, junto con su presencia en la mayoría de los filos modernos , indica que la edición de ARN es esencial en la regulación de genes de organismos metazoarios. ADAR no se ha descubierto en una variedad de eucariotas no metazoarios, como plantas , hongos y coanoflagelados .
Se sugiere que los ADAR tienen dos funciones: aumentar la diversidad del proteoma al inducir la creación de proteínas inofensivas no codificadas genómicamente y proteger sitios de traducción cruciales. La creencia convencional es que su función principal es aumentar la diversidad de transcripciones y ampliar la variación de las proteínas, promoviendo la evolución de las proteínas. [5]
Formas de enzimas ADAR
En los mamíferos, existen tres tipos de enzimas ADAR: ADAR (ADAR1), ADARB1 (ADAR2) y ADARB2 (ADAR3). [5]
ADAR (ADAR1) y ADAR2 (ADARB1)
Los ADAR uno y dos se encuentran en varios tejidos del cuerpo. Estas dos formas de ADAR también son catalíticamente activas, lo que significa que pueden usarse como catalizadores en una reacción. Ambas formas también tienen estructuras de patrones de expresión similares de proteínas y requieren estructuras de ARN bicatenario de sustrato. [11] Sin embargo, difieren en su actividad de edición en que tanto ADAR uno como dos pueden editar el pre-ARNm de GluR-B en el sitio R/G y solo ADAR2 puede alterar el sitio Q/R. [20] Se ha descubierto que ADAR1 tiene dos isoformas, ADAR1p150 y ADARp110. ADAR1p110 se encuentra típicamente en el núcleo, mientras que ADAR1p150 se desplaza entre el núcleo y el citoplasma, presente principalmente en el citoplasma.
ADAR3 (ADARB2)
ADAR 3 se diferencia de las otras dos formas de ADAR en que solo se encuentra dentro del tejido cerebral. También se considera inactivo en lo que respecta a la actividad catalítica. [11] Se ha descubierto que ADAR3 está relacionado con la memoria y el aprendizaje en ratones, lo que demuestra que desempeña un papel crucial en el sistema nervioso. Los estudios in vitro también han demostrado que ADAR3 podría desempeñar un papel en la regulación de ADAR uno y dos. [21]
Actividad catalítica
Reacción bioquímica
Los ADAR catalizan la reacción de desaminación hidrolítica de adenosina a inosina. [8] Una molécula de agua activada reaccionará con adenosina en una reacción de sustitución nucleofílica con el grupo amina del carbono 6. Existirá un intermediario hidratado durante un corto período de tiempo, luego el grupo amina desaparecerá como un ion amoníaco.
Sitio activo
En humanos, las enzimas ADAR tienen de dos a tres dominios de unión de ARNbc aminoterminales (dsRBD) y un dominio de desaminasa catalítica carboxiterminal. [22] En el dsRBD hay una configuración α-β-β-β-α conservada. [11] ADAR1 contiene dos áreas para la unión de ADN-Z conocidas como Zα y Zβ. [23] [24] ADAR2 y ADAR3 tienen un dominio de unión a ARN monocatenario (ssRNA) rico en arginina. Se ha resuelto una estructura cristalina de ADAR2. [22] En el sitio activo de la enzima, hay un residuo de ácido glutámico (E396) que se une al agua mediante enlaces de hidrógeno. Una histidina (H394) y dos residuos de cisteína (C451 y C516) se coordinan con un ion zinc . El zinc activa la molécula de agua para la desaminación hidrolítica nucleofílica. Dentro del núcleo catalítico hay un hexakisfosfato de inositol (IP6), que estabiliza los residuos de arginina y lisina .
![Sitio activo ADAR1](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Dimerización
En los mamíferos, la conversión de A a I requiere la homodimerización de ADAR1 y ADAR2, pero no de ADAR3. [11] Los estudios in vivo no son concluyentes si se requiere la unión del ARN para la dimerización. Un estudio con mutantes de la familia ADAR mostró que los mutantes no podían unirse al ARNbc pero aún podían dimerizarse , lo que sugiere que pueden unirse en función de interacciones proteína-proteína. [11] [25]
Papel en la enfermedad
Síndrome de Aicardi-Goutières y necrosis/distonía estriatal bilateral
ADAR1 es uno de los múltiples genes que a menudo contribuyen al síndrome de Aicardi-Goutières cuando mutan. [26] El síndrome de Aicardi-Goutières es una enfermedad inflamatoria genética que afecta principalmente a la piel y al cerebro y se caracteriza por niveles elevados de IFN-α en el líquido cefalorraquídeo. [27] La inflamación es causada por la activación incorrecta de genes inducibles por interferón, como los activados para combatir infecciones virales. La mutación y pérdida de función de ADAR1 previene la desestabilización del ARN bicatenario (ARNds). [28] Esta acumulación de ARNbc estimula la producción de IFN sin una infección viral, lo que provoca una reacción inflamatoria y una respuesta autoinmune. [29] El fenotipo en los ratones knock-out es rescatado por la forma p150 de ADAR1 que contiene el dominio Zα que se une específicamente a la conformación bicatenaria zurda que se encuentra en Z-DNA y Z-RNA, pero no por p110. isoforma que carece de este dominio. [30] En humanos, la mutación P193A en el dominio Zα es causal del síndrome de Aicardi-Goutières [26] y del fenotipo más grave que se encuentra en la necrosis/distonía estriatal bilateral. [31] Los hallazgos establecen un papel biológico para la conformación zurda del ADN Z. [32]
Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)
En las neuronas motoras, el marcador mejor fundamentado de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la proteína de unión al ADN TAR (TDP-43) . Cuando falla la edición de ARN debido a la regulación negativa de TDP-43, las neuronas motoras desprovistas de enzimas ADAR2 se expresan de manera no regulada, lo que lleva a canales de Ca 2+ anormalmente permeables . Los ratones knockout para ADAR2 muestran signos de similitud en el fenotipo de ELA. Los investigadores actuales están desarrollando una terapia de focalización molecular mediante la normalización de la expresión de ADAR2. [33]
Cáncer
(ADAR) inducida por la edición de ARN A a I puede provocar mutaciones peligrosas de aminoácidos . La edición del ARNm normalmente imparte mutaciones sin sentido que conducen a alteraciones en las regiones iniciales y finales de la traducción. Sin embargo, pueden ocurrir cambios cruciales de aminoácidos, lo que resulta en un cambio de función de varios procesos celulares. Los cambios de aminoácidos pueden dar lugar a cambios estructurales de proteínas en las estructuras secundaria, terciaria y cuaternaria. Los investigadores observaron altos niveles de edición oncogenética A-to-I en precursores de ARN circular, lo que confirma directamente la relación de ADAR con el cáncer. Puede encontrar una lista de sitios de edición de ARN relacionados con tumores aquí. [34]
Carcinoma hepatocelular
Los estudios de pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) han mostrado tendencias de ADAR1 regulado al alza y ADAR2 regulado a la baja. Los resultados sugieren que la regulación irregular es responsable de la alteración del patrón de edición de A a I observado en el CHC y que ADAR1 actúa como un oncogén en este contexto, mientras que ADAR2 tiene actividades supresoras de tumores. [35] El desequilibrio en la expresión de ADAR podría cambiar la frecuencia de las transiciones A a I en la región codificante de proteínas de los genes, lo que resultaría en proteínas mutadas que impulsan la enfermedad. La desregulación de ADAR1 y ADAR2 podría utilizarse como posible marcador pronóstico.
Melanoma
Los estudios han indicado que la pérdida de ADAR1 contribuye al crecimiento y la metástasis del melanoma. Las enzimas ADAR pueden actuar sobre el microARN y afectar su biogénesis, estabilidad y/o su objetivo de unión. [36] ADAR1 puede estar regulado negativamente por la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), lo que limita su capacidad para actuar sobre el miARN. [37] Un ejemplo de ello es el miR-455-5p, editado por ADAR1. Cuando CREB regula negativamente ADAR, el miR-455-5p sin editar regula negativamente una proteína supresora de tumores llamada CPEB1, lo que contribuye a la progresión del melanoma en un modelo in vivo.
Discromatosis simétrica hereditaria (DSH1)
Una mutación Gly1007Arg en ADAR1, así como otras versiones truncadas, se han implicado como causa en algunos casos de DSH1. [38] Esta es una enfermedad caracterizada por hiperpigmentación en las manos y los pies y puede ocurrir en familias japonesas y chinas.
VIH
Se ha demostrado que los niveles de expresión de la proteína ADAR1 están elevados durante la infección por VIH y se ha sugerido que es responsable de las mutaciones A a G en el genoma del VIH, inhibiendo la replicación. [39] La mutación en el genoma del VIH por ADAR1 podría en algunos casos conducir a mutaciones virales beneficiosas que podrían contribuir a la resistencia a los medicamentos.
[37]
Actividad viral
Antivírico
ADAR1 es una proteína inducible por interferón ( IFN ) (una proteína liberada por una célula en respuesta a un patógeno o virus), capaz de ayudar en la vía inmune de una célula. La evidencia muestra la eliminación del replicón del VHC , la coriomeningitis linfocítica LCMV y el poliomavirus . [40] [41]
Proviral
ADAR1 es proviral en otras circunstancias. La edición A a I de ADAR1 se ha encontrado en muchos virus, incluido el virus del sarampión, [42] [41] [43] virus de la influenza, [44] virus de la coriomeningitis linfocítica, [45] poliomavirus, [46] virus de la hepatitis delta, [47] y virus de la hepatitis C. [48] Aunque ADAR1 se ha observado en otros virus, solo se ha estudiado exhaustivamente en unos pocos. La investigación sobre el virus del sarampión muestra que ADAR1 mejora la replicación viral a través de dos mecanismos diferentes: edición de ARN e inhibición de la proteína quinasa activada por ARNds ( PKR ). [40] [41] Específicamente, se cree que los virus utilizan ADAR1 como un factor de replicación positivo al suprimir selectivamente las vías antivirales y dependientes de dsRNA. [49]
Ver también
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Lectura adicional
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