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GABA

El GABA ( ácido gamma-aminobutírico , ácido γ-aminobutírico ) es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central de los mamíferos en etapa de desarrollo . Su función principal es reducir la excitabilidad neuronal en todo el sistema nervioso .

El GABA se vende como suplemento dietético en muchos países. Tradicionalmente se ha pensado que el GABA exógeno (es decir, tomado como suplemento) no cruza la barrera hematoencefálica , pero los datos obtenidos de investigaciones más recientes (década de 2010) en ratas describen esta noción como poco clara. [2] [3]

La forma carboxilato de GABA es γ-aminobutirato .

Función

Neurotransmisor

Se conocen dos clases generales de receptores GABA : [4]

Ciclo de liberación, recaptación y metabolismo del GABA

Las neuronas que producen GABA como su salida se denominan neuronas GABAérgicas y tienen principalmente una acción inhibidora en los receptores de los vertebrados adultos. Las células espinosas medianas son un ejemplo típico de células GABAérgicas inhibidoras del sistema nervioso central . Por el contrario, el GABA exhibe acciones tanto excitatorias como inhibidoras en los insectos , mediando la activación muscular en las sinapsis entre los nervios y las células musculares, y también la estimulación de ciertas glándulas . [6] En los mamíferos, algunas neuronas GABAérgicas, como las células de araña , también pueden excitar a sus contrapartes glutamatérgicas. [7] Además de la inhibición fásica de acción rápida, pequeñas cantidades de GABA extracelular pueden inducir una inhibición tónica de escala temporal lenta en las neuronas. [8]

Los receptores GABA A son canales de cloruro activados por ligando: cuando son activados por GABA, permiten el flujo de iones de cloruro a través de la membrana de la célula. [5] El que este flujo de cloruro sea despolarizante (hace que el voltaje a través de la membrana celular sea menos negativo), desviador (no tiene efecto sobre el potencial de membrana de la célula) o inhibidor/hiperpolarizante (hace que la membrana celular sea más negativa) depende de la dirección del flujo de cloruro. Cuando el cloruro neto fluye fuera de la célula, el GABA es despolarizante; cuando el cloruro fluye hacia la célula, el GABA es inhibidor o hiperpolarizante. Cuando el flujo neto de cloruro es cercano a cero, la acción del GABA es desviadora. La inhibición de la derivación no tiene un efecto directo sobre el potencial de membrana de la célula; sin embargo, reduce el efecto de cualquier entrada sináptica coincidente al reducir la resistencia eléctrica de la membrana de la célula. La inhibición de la derivación puede "anular" el efecto excitatorio del GABA despolarizante, lo que resulta en una inhibición general incluso si el potencial de membrana se vuelve menos negativo. Se pensaba que un cambio en el desarrollo de la maquinaria molecular que controla la concentración de cloruro dentro de la célula cambia el papel funcional del GABA entre las etapas neonatal y adulta. A medida que el cerebro se desarrolla hasta la edad adulta, el papel del GABA cambia de excitatorio a inhibidor. [9]

Desarrollo del cerebro

El GABA es un transmisor inhibidor en el cerebro maduro; se pensaba que sus acciones eran principalmente excitatorias en el cerebro en desarrollo. [9] [10] Se informó que el gradiente de cloruro se invierte en neuronas inmaduras, con un potencial de inversión mayor que el potencial de membrana en reposo de la célula; la activación de un receptor GABA-A conduce así a la salida de iones Cl − de la célula (es decir, una corriente despolarizante). Se demostró que el gradiente diferencial de cloruro en neuronas inmaduras se debe principalmente a la mayor concentración de cotransportadores NKCC1 en relación con los cotransportadores KCC2 en células inmaduras. Las interneuronas GABAérgicas maduran más rápido en el hipocampo y la maquinaria GABA aparece antes que la transmisión glutamatérgica. Por lo tanto, se considera que el GABA es el principal neurotransmisor excitatorio en muchas regiones del cerebro antes de la maduración de las sinapsis glutamatérgicas . [11]

En las etapas de desarrollo que preceden a la formación de contactos sinápticos, el GABA es sintetizado por las neuronas y actúa como mediador de señalización tanto autocrino (actúa sobre la misma célula) como paracrino (actúa sobre células cercanas). [12] [13] Las eminencias ganglionares también contribuyen en gran medida a la formación de la población de células corticales GABAérgicas. [14]

El GABA regula la proliferación de células progenitoras neuronales , [15] [16] la migración [17] y la diferenciación [18] [19] la elongación de las neuritas [20] y la formación de sinapsis. [21]

El GABA también regula el crecimiento de células madre neuronales y embrionarias . El GABA puede influir en el desarrollo de células progenitoras neuronales a través de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). [22] El GABA activa el receptor GABA A , lo que provoca la detención del ciclo celular en la fase S, lo que limita el crecimiento. [23]

Más allá del sistema nervioso

Expresión de ARNm de la variante embrionaria de la enzima productora de GABA GAD67 en una sección coronal del cerebro de una rata Wistar de un día de edad , con la expresión más alta en la zona subventricular (svz) [24]

Además del sistema nervioso, el GABA también se produce en niveles relativamente altos en las células beta productoras de insulina (células β) del páncreas . Las células β secretan GABA junto con la insulina y el GABA se une a los receptores de GABA en las células alfa de los islotes vecinos (células α) y les impide secretar glucagón (que contrarrestaría los efectos de la insulina). [25]

El GABA puede promover la replicación y supervivencia de las células β [26] [27] [28] y también promover la conversión de células α en células β, lo que puede conducir a nuevos tratamientos para la diabetes . [29]

Además de los mecanismos GABAérgicos, también se ha detectado GABA en otros tejidos periféricos, incluidos los intestinos, el estómago, las trompas de Falopio , el útero , los ovarios , los testículos , los riñones , la vejiga urinaria , los pulmones y el hígado , aunque en niveles mucho más bajos que en las neuronas o las células β. [30]

Los experimentos realizados con ratones han demostrado que el hipotiroidismo inducido por intoxicación con flúor se puede detener mediante la administración de GABA. La prueba también demostró que la tiroides se recuperaba de forma natural sin más ayuda después de que el GABA expulsara el flúor. [31]

Las células inmunes expresan receptores para GABA [32] [33] y la administración de GABA puede suprimir las respuestas inmunes inflamatorias y promover respuestas inmunes "reguladoras", de modo que se ha demostrado que la administración de GABA inhibe las enfermedades autoinmunes en varios modelos animales. [26] [32] [34] [35]

En 2018, se ha demostrado que el GABA regula la secreción de un mayor número de citocinas. En el plasma de pacientes con diabetes tipo 1 , los niveles de 26 citocinas están aumentados y, de ellas, 16 son inhibidas por el GABA en los ensayos celulares. [36]

En 2007 se describió un sistema GABAérgico excitatorio en el epitelio de las vías respiratorias . El sistema se activa con la exposición a alérgenos y puede participar en los mecanismos del asma . [37] También se han encontrado sistemas GABAérgicos en los testículos [38] y en el cristalino. [39]

Estructura y conformación

El GABA se encuentra principalmente como un zwitterión (es decir, con el grupo carboxilo desprotonado y el grupo amino protonado). Su conformación depende de su entorno. En la fase gaseosa, una conformación altamente plegada se ve fuertemente favorecida debido a la atracción electrostática entre los dos grupos funcionales. La estabilización es de aproximadamente 50 kcal/mol, según los cálculos de la química cuántica . En el estado sólido, se encuentra una conformación extendida, con una conformación trans en el extremo amino y una conformación gauche en el extremo carboxilo. Esto se debe a las interacciones de empaquetamiento con las moléculas vecinas. En solución, se encuentran cinco conformaciones diferentes, algunas plegadas y otras extendidas, como resultado de los efectos de solvatación . La flexibilidad conformacional del GABA es importante para su función biológica, ya que se ha descubierto que se une a diferentes receptores con diferentes conformaciones. Muchos análogos del GABA con aplicaciones farmacéuticas tienen estructuras más rígidas para controlar mejor la unión. [40] [41]

Historia

En 1883 se sintetizó por primera vez el GABA, que al principio solo se conocía como un producto metabólico de plantas y microbios. [42]

En 1950, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, Eugene Roberts y Sam Frankel, utilizaron técnicas de cromatografía recientemente desarrolladas para analizar extractos libres de proteínas del cerebro de mamíferos y descubrieron que el GABA se produce a partir del ácido glutámico y se acumula en el sistema nervioso central de los mamíferos . [43] [44]

No hubo mucha más investigación sobre la sustancia hasta siete años después, cuando investigadores canadienses identificaron al GABA como el componente misterioso (denominado Factor I por sus descubridores en 1954) de los extractos de cerebro y médula espinal que inhibía las neuronas del cangrejo de río. [43] [45]

En 1959 se demostró que en una sinapsis inhibidora en las fibras musculares del cangrejo de río, el GABA actúa como estimulación del nervio inhibidor. Tanto la inhibición por estimulación nerviosa como por GABA aplicado son bloqueadas por la picrotoxina . [46]

Biosíntesis

Neuronas GABAérgicas que producen GABA

El GABA se sintetiza principalmente a partir del glutamato a través de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD) con fosfato de piridoxal (la forma activa de la vitamina B6 ) como cofactor . Este proceso convierte el glutamato (el principal neurotransmisor excitatorio ) en GABA (el principal neurotransmisor inhibidor). [47] [48]

El GABA también puede sintetizarse a partir de putrescina [49] [50] por la diaminooxidasa y la aldehído deshidrogenasa . [49]

Históricamente se pensaba que el GABA exógeno no penetraba la barrera hematoencefálica [2] , pero investigaciones más actuales [3] describen esta noción como poco clara a la espera de más investigaciones.

Metabolismo

Las enzimas transaminasas GABA catalizan la conversión del ácido 4-aminobutanoico (GABA) y el 2-oxoglutarato (α-cetoglutarato) en semialdehído succínico y glutamato. El semialdehído succínico se oxida luego a ácido succínico por la semialdehído succínico deshidrogenasa y, como tal, entra en el ciclo del ácido cítrico como una fuente utilizable de energía. [51]

Farmacología

Los fármacos que actúan como moduladores alostéricos de los receptores de GABA (conocidos como análogos de GABA o fármacos GABAérgicos ), o que aumentan la cantidad disponible de GABA, suelen tener efectos relajantes, ansiolíticos y anticonvulsivos (con una eficacia equivalente a la de la lamotrigina según estudios realizados en ratones). [52] [53] Se sabe que muchas de las sustancias que se indican a continuación causan amnesia anterógrada y amnesia retrógrada . [54]

En general, el GABA no cruza la barrera hematoencefálica , [2] aunque ciertas áreas del cerebro que no tienen una barrera hematoencefálica efectiva, como el núcleo periventricular , pueden ser alcanzadas por medicamentos como el GABA inyectado sistémicamente. [55] Al menos un estudio sugiere que el GABA administrado por vía oral aumenta la cantidad de hormona de crecimiento humana (HGH). [56] Se ha informado que el GABA inyectado directamente en el cerebro tiene efectos tanto estimulantes como inhibidores en la producción de la hormona de crecimiento, dependiendo de la fisiología del individuo. [55] En consecuencia, considerando los posibles efectos bifásicos del GABA en la producción de la hormona de crecimiento, así como otras preocupaciones de seguridad, no se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia. [57]

El GABA mejora el catabolismo de la serotonina en N -acetilserotonina (el precursor de la melatonina ) en ratas. [58] Por lo tanto, se sospecha que el GABA está involucrado en la síntesis de melatonina y, por lo tanto, podría ejercer efectos reguladores sobre el sueño y las funciones reproductivas. [59]

Química

Aunque en términos químicos el GABA es un aminoácido (ya que tiene tanto un grupo funcional amina primaria como un ácido carboxílico), rara vez se hace referencia a él como tal en la comunidad profesional, científica o médica. Por convención, el término "aminoácido", cuando se utiliza sin un calificativo , se refiere específicamente a un alfa-aminoácido . El GABA no es un alfa-aminoácido, lo que significa que el grupo amino no está unido al carbono alfa. Tampoco se incorpora a las proteínas como lo hacen muchos alfa-aminoácidos. [60]

Fármacos GABAérgicos

Los ligandos del receptor GABA A se muestran en la siguiente tabla. [nb 1]

Los profármacos GABAérgicos incluyen el hidrato de cloral , que se metaboliza a tricloroetanol , [74] que luego actúa a través del receptor GABA A. [75]

La planta kava contiene compuestos GABAérgicos, entre ellos kavaína , dihidrokavaína , metisticina , dihidrometisticina y yangonina . [76]

Otros moduladores GABAérgicos incluyen:

El 4-amino-1-butanol es un precursor bioquímico del GABA y puede convertirse en GABA mediante las acciones de la aldehído reductasa (ALR) y la aldehído deshidrogenasa (ALDH) con γ-aminobutiraldehído (GABAL) como intermediario metabólico . [80]

En las plantas

El GABA también se encuentra en plantas. [81] [82] Es el aminoácido más abundante en el apoplasto de los tomates. [83] La evidencia también sugiere un papel en la señalización celular en plantas. [84] [85]

Véase también

Notas

  1. ^ Se enumeran muchos más ligandos de GABA A en Plantilla:Moduladores del receptor GABA y en Receptor GABAA#Ligandos .

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