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Exosoma (vesícula)

Los exosomas , cuyo tamaño varía de 30 a 150 nanómetros, [1] son ​​vesículas extracelulares (VE) unidas a la membrana que se producen en el compartimento endosómico de la mayoría de las células eucariotas . [2] [3] [4] En los organismos multicelulares , los exosomas y otras VE se encuentran en fluidos biológicos, incluida la saliva , la sangre , la orina y el líquido cefalorraquídeo . [5] Las VE tienen funciones especializadas en procesos fisiológicos, desde la coagulación y la gestión de desechos hasta la comunicación intercelular. [6]

Los exosomas se forman a través de la gemación hacia adentro de un endosoma tardío , también conocido como cuerpo multivesicular (MVB). [7] Las vesículas intraluminales (ILV) del cuerpo multivesicular (MVB) brotan hacia adentro en el lumen endosómico . Si el MVB se fusiona con la superficie celular (la membrana plasmática ), estas ILV se liberan como exosomas. [8] También se identificaron exosomas dentro de la matriz tisular , denominadas nanovesículas unidas a la matriz (MBV). [9] También son liberados in vitro por células cultivadas en su medio de crecimiento . [6] [10] [11] Enriquecidos con una variedad diversa de elementos biológicos de sus células de origen, los exosomas contienen proteínas (como moléculas de adhesión, citoesqueletos , citocinas , proteínas ribosómicas, factores de crecimiento y enzimas metabólicas), lípidos (incluidos colesterol, balsas lipídicas y ceramidas) y ácidos nucleicos (como ADN , ARNm y miARN ). [12] Dado que el tamaño de los exosomas está limitado por el del MVB original, generalmente se piensa que los exosomas son más pequeños que la mayoría de las otras EV, de aproximadamente 30 a 150 nanómetros (nm) de diámetro: aproximadamente el mismo tamaño que muchas lipoproteínas pero mucho más pequeños que las células. [13] [6] En comparación con las EV en general, no está claro si los exosomas tienen características o funciones únicas o si se pueden separar o distinguir de manera efectiva de otras EV. [2]

Las EV en circulación transportan material genético y proteínas de su célula de origen, firmas proteotranscriptómicas que actúan como biomarcadores. [7] [5] [6] [14] En el caso de las células cancerosas, los exosomas pueden mostrar diferencias en tamaño, forma, morfología y marcadores canónicos de sus células donantes. Pueden encapsular información relevante que puede usarse para la detección de enfermedades. [5] [7] En consecuencia, existe un creciente interés en las aplicaciones clínicas de las EV como biomarcadores y terapias por igual, [15] lo que impulsó el establecimiento de una Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (ISEV) y una revista científica dedicada a las EV, el Journal of Extracellular Vesicles .

Fondo

Los exosomas fueron descubiertos por primera vez en el reticulocito de mamíferos en maduración (glóbulo rojo inmaduro) por Stahl y grupo en 1983 [16] y Johnstone y grupo en 1983 [17] más tarde denominados 'exosomas' por Johnstone y grupo en 1987. [18] Se demostró que los exosomas participan en la eliminación selectiva de muchas proteínas de la membrana plasmática [19] a medida que el reticulocito se convierte en un glóbulo rojo maduro ( eritrocito ). En el reticulocito, como en la mayoría de las células de mamíferos, porciones de la membrana plasmática se internalizan regularmente como endosomas, y entre el 50 y el 180% de la membrana plasmática se recicla cada hora. [20] A su vez, partes de las membranas de algunos endosomas se internalizan posteriormente como vesículas más pequeñas. Dichos endosomas se denominan cuerpos multivesiculares debido a su apariencia, con muchas vesículas pequeñas (ILV o "vesículas endosómicas intraluminales"), dentro del cuerpo más grande. Las ILV se convierten en exosomas si el MVB se fusiona con la membrana celular, liberando las vesículas internas al espacio extracelular. [21]

Los exosomas contienen diversos componentes moleculares de su célula de origen, incluidas proteínas y ARN. Aunque la composición proteica de los exosomas varía según la célula y el tejido de origen, la mayoría de los exosomas contienen un conjunto común de moléculas proteicas conservadas evolutivamente. El contenido proteico de un solo exosoma, dadas ciertas suposiciones sobre el tamaño y la configuración de las proteínas y los parámetros de empaquetamiento, puede ser de unas 20.000 moléculas. [22] La carga de ARNm y miARN en los exosomas se descubrió por primera vez en la Universidad de Gotemburgo en Suecia. [23]

El contenido de los exosomas cambia según las células de origen y, por lo tanto, reflejan las células de origen. El análisis de la variación dinámica de los exosomas puede proporcionar un medio valioso para monitorear enfermedades. [24] En ese estudio, se describieron las diferencias en el contenido de ARNm y miARN celular y exosomal , así como la funcionalidad de la carga de ARNm exosomal . También se ha demostrado que los exosomas transportan ADN de doble cadena. [25]

Los exosomas pueden transferir moléculas de una célula a otra a través del tráfico de vesículas de membrana , influyendo así en el sistema inmunológico , como las células dendríticas y las células B , y pueden desempeñar un papel funcional en la mediación de las respuestas inmunes adaptativas a patógenos y tumores . [26] [27] Por lo tanto, los científicos que investigan activamente el papel que pueden desempeñar los exosomas en la señalización de célula a célula, a menudo plantean la hipótesis de que la entrega de sus moléculas de ARN de carga puede explicar los efectos biológicos. Por ejemplo, se ha sugerido que el ARNm en los exosomas afecta la producción de proteínas en la célula receptora. [23] [28] [29] Sin embargo, otro estudio ha sugerido que los miRNA en los exosomas secretados por las células madre mesenquimales (MSC) son predominantemente miRNA pre- y no maduros. [30] Debido a que los autores de este estudio no encontraron proteínas asociadas al complejo de silenciamiento inducido por ARN en estos exosomas, sugirieron que solo los pre-miARN, pero no los miARN maduros en los exosomas de MSC, tienen el potencial de ser biológicamente activos en las células receptoras. Se ha informado que múltiples mecanismos están involucrados en la carga de miARN en exosomas, incluidos motivos específicos en las secuencias de miARN, interacciones con lncARN localizados en los exosomas, interacciones con RBP y modificaciones postraduccionales de Ago. [31]

Por el contrario, la producción y el contenido de exosomas pueden verse influenciados por señales moleculares recibidas por la célula de origen. Como evidencia de esta hipótesis, las células tumorales expuestas a la hipoxia secretan exosomas con potencial angiogénico y metastásico mejorado, lo que sugiere que las células tumorales se adaptan a un microambiente hipóxico mediante la secreción de exosomas para estimular la angiogénesis o facilitar la metástasis a un entorno más favorable. [32]

Terminología

Existe un consenso creciente en este campo en el sentido de que el término "exosoma" debería aplicarse estrictamente a una EV de origen endosómico. Dado que puede resultar difícil demostrar dicho origen una vez que una EV ha abandonado la célula, a menudo es apropiado utilizar variaciones del término "vesícula extracelular" en su lugar. [2] [33]

Investigación

Los exosomas de los glóbulos rojos contienen el receptor de transferrina que está ausente en los eritrocitos maduros. Los exosomas derivados de células dendríticas expresan MHC I , MHC II y moléculas coestimuladoras y se ha demostrado que pueden inducir y mejorar las respuestas de células T específicas de antígeno in vivo . Además, las primeras plataformas de vacunación contra el cáncer basadas en exosomas se están explorando en ensayos clínicos tempranos . [34] Los exosomas también pueden liberarse en la orina por los riñones, y su detección podría servir como una herramienta de diagnóstico. [35] [36] [37] Los exosomas urinarios pueden ser útiles como marcadores de respuesta al tratamiento en el cáncer de próstata. [38] [39] Los exosomas secretados por las células tumorales pueden enviar señales a las células circundantes y se ha demostrado que regulan la diferenciación de miofibroblastos. [40] En el melanoma, las vesículas derivadas de tumores pueden ingresar a los vasos linfáticos e interactuar con los macrófagos del seno subcapsular y las células B en los ganglios linfáticos. [41] Una investigación reciente mostró que la liberación de exosomas se correlaciona positivamente con la invasividad del cáncer de ovario . [42] Los exosomas liberados de los tumores a la sangre también pueden tener potencial diagnóstico. Los exosomas son notablemente estables en los fluidos corporales, lo que refuerza su utilidad como reservorios de biomarcadores de enfermedades. [43] [44] Las muestras de sangre de pacientes almacenadas en biorepositorios se pueden utilizar para el análisis de biomarcadores, ya que los exosomas derivados de células de cáncer colorrectal añadidos al plasma sanguíneo podrían recuperarse después de 90 días de almacenamiento a varias temperaturas. [45]

En neoplasias malignas como el cáncer, el circuito regulador que protege la homeostasis de los exosomas se coopta para promover la supervivencia y la metástasis de las células cancerosas. [46] [29] En los cánceres de mama, el neratinib, un nuevo inhibidor pan-ERBB, es capaz de modular a la baja la cantidad de HER2 liberada por los exosomas, reduciendo así potencialmente la diseminación del tumor. [47]

Los exosomas urinarios también han demostrado ser útiles en la detección de muchas patologías, como los cánceres genitourinarios y la hipertensión mineralocorticoide, a través de su carga de proteínas y miRNA”. [48] [15]

En los trastornos neurodegenerativos, los exosomas parecen desempeñar un papel en la propagación de la alfa-sinucleína y se están investigando activamente como una herramienta para monitorear la progresión de la enfermedad y como un vehículo potencial para la administración de terapias basadas en fármacos y células madre. [49]

Se ha desarrollado una base de datos de acceso abierto en línea que contiene información genómica sobre el contenido de los exosomas para catalizar el desarrollo de la investigación en este campo. [49]

Los exosomas en los tratamientos estéticos

La terapia con exosomas es un tratamiento de vanguardia que ayuda a rejuvenecer tanto la piel como el cabello. Utiliza partículas diminutas llamadas exosomas, que están repletas de factores de crecimiento para reparar y renovar las células. En el rostro, los tratamientos con exosomas reducen las arrugas, las cicatrices del acné y las manchas oscuras, dejando la piel más suave y joven. En el cabello, los exosomas estimulan el crecimiento de cabello nuevo y previenen la caída del mismo, lo que da como resultado un cabello más grueso y abundante. La mayoría de las personas ven mejoras notables después de 2 o 3 sesiones, lo que lo convierte en una opción altamente efectiva y no invasiva para mejorar la salud de la piel y el cabello. Las Clínicas del Dr. Leah realizan el tratamiento con exosomas en sus clínicas de piel de Londres.

Exosomas y comunicación intercelular

Los científicos están investigando activamente el papel que los exosomas pueden desempeñar en la señalización de célula a célula, planteando la hipótesis de que debido a que los exosomas pueden fusionarse y liberar su contenido en células que están distantes de su célula de origen (ver tráfico de vesículas de membrana ), pueden influir en los procesos en la célula receptora. [50] Por ejemplo, el ARN que se transporta de una célula a otra, conocido como "ARN lanzadera exosomal", podría afectar potencialmente la producción de proteínas en la célula receptora. [28] [23] El papel desempeñado por los exosomas en la comunicación célula-célula o interorgánica y la regulación metabólica fue revisado por Samuelson y Vidal-Puig en 2018. [51] Al transferir moléculas de una célula a otra, los exosomas de ciertas células del sistema inmunológico , como las células dendríticas y las células B, pueden desempeñar un papel funcional en la mediación de las respuestas inmunes adaptativas a patógenos y tumores. [26] [41] La exportación exosomal de moléculas de miRNA también está vinculada a la detención de los niveles de miRNA intercelulares y afecta su funcionalidad al detenerlos en polisomas pesados. [52]

Por el contrario, la producción y el contenido de exosomas pueden verse influenciados por señales moleculares recibidas por la célula de origen. Como evidencia de esta hipótesis, las células tumorales expuestas a la hipoxia secretan exosomas con potencial angiogénico y metastásico mejorado, lo que sugiere que las células tumorales se adaptan a un microambiente hipóxico secretando exosomas para estimular la angiogénesis o facilitar la metástasis a un entorno más favorable. [32] Recientemente se ha demostrado que el contenido de proteínas exosomales puede cambiar durante la progresión de la leucemia linfocítica crónica. [53]

Un estudio planteó la hipótesis de que la comunicación intercelular de los exosomas tumorales podría mediar en otras regiones de metástasis del cáncer. Hipotéticamente, los exosomas pueden implantar información tumoral, como ARN contaminado, en nuevas células para preparar al cáncer para viajar a ese órgano para la metástasis. El estudio descubrió que la comunicación exosomal tumoral tiene la capacidad de mediar la metástasis a diferentes órganos. Además, incluso cuando las células tumorales tienen una desventaja para replicarse, la información implantada en estas nuevas regiones, órganos, puede ayudar a la expansión de la metástasis en órganos específicos. [54]

Los exosomas transportan una carga que puede aumentar las respuestas inmunitarias innatas. Por ejemplo, los exosomas derivados de macrófagos infectados con Salmonella enterica , pero no los exosomas de células no infectadas, estimulan a los macrófagos ingenuos y a las células dendríticas a secretar citocinas proinflamatorias como TNF-α, RANTES, IL-1ra, MIP-2, CXCL1, MCP-1, sICAM-1, GM-CSF y G-CSF. Los efectos proinflamatorios de los exosomas se atribuyen parcialmente al lipopolisacárido, que está encapsulado dentro de los exosomas. [55]

Los exosomas también median la comunicación cruzada entre el embrión y el compartimento materno durante la implantación. Ayudan a intercambiar proteínas ubicuas, glicoproteínas, ADN y ARNm. [56]

Biogénesis, secreción y captación de exosomas

Biogénesis de exosomas

Los exosomas son vesículas extracelulares que tienen una vía de biogénesis única a través de cuerpos multivesiculares.

La formación de exosomas comienza con la invaginación de los cuerpos multivesiculares (MVB) o endosomas tardíos para generar vesículas intraluminales (ILV). [57] Existen varios mecanismos propuestos para la formación de MVB, la gemación de vesículas y la clasificación. El más estudiado y conocido es la vía dependiente del complejo de clasificación endosómica requerido para el transporte (ESCRT). La maquinaria ESCRT media la vía ubiquitinada que consiste en complejos proteicos; ESCRT-0, -I, -II, -III y la ATPasa Vps4 asociada. ESCRT 0 reconoce y retiene proteínas ubiquitinadas marcadas para empaquetamiento en la membrana endosómica tardía. ESCRT I/II reconoce ESCRT 0 y comienza a crear la involución de la membrana en MVB. ESCRTIII forma una estructura en forma de espiral que constriñe el cuello. La proteína ATPasa VPS4 impulsa la escisión de la membrana. [58] La vía de biogénesis de exosomas sindecan-sintenina-ALIX es una de las vías independientes de ESCRT o no canónicas para la biogénesis de exosomas. [59]

Secreción de exosomas

Una vez formados, los MVB se desplazan hacia el lado interno de la membrana plasmática, donde se transportan y se produce la fusión. [57] Muchos estudios han demostrado que los MVB que tienen un mayor contenido de colesterol se fusionan con la membrana plasmática, liberando así los exosomas. [60] Las proteínas Rab, especialmente Rab 7, unidas al MVB reconocen su receptor efector. El complejo SNARE (receptor de proteína de unión a fusión sensible a N-etilmaleimida soluble) del MVB y la membrana plasmática interactúa y media la fusión.

Captación de exosomas

La selección específica de los exosomas es un área de investigación activa. Los mecanismos exactos de selección de los exosomas se limitan a unos pocos mecanismos generales, como el acoplamiento de los exosomas con proteínas, azúcares y lípidos específicos, o la micropinocitosis. Los exosomas internalizados se dirigen a los endosomas, que liberan su contenido en la célula receptora. [61] [62]

Clasificación y empaquetado de cargas en exosomas

Los exosomas contienen diferentes cargas: proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Estas cargas se clasifican y empaquetan específicamente en exosomas. El contenido empaquetado en exosomas es específico del tipo de célula y también está influenciado por las condiciones celulares. [57] Los microARN exosomales (exomiRs) y las proteínas se clasifican y empaquetan en exosomas. Villarroya-Beltri y colegas identificaron un motivo específico de GGAG conservado, EXOmotif, en el miARN empaquetado en los exosomas que estaba ausente en el miARN citosólico (CLmiRNA), que se une a la riboproteína nuclear heterogénea sumoilada (hnRNP) A2B1 para el empaquetamiento de miARN específico del exosoma [63] Las proteínas se empaquetan en ESCRT, tertraspaninas, mecanismos dependientes de lípidos. [64] Los exosomas están enriquecidos en colesterol, esfingomielina, fosfatidilcolina saturada y fosfatidiletanolamina en comparación con la membrana plasmática de la célula. [64]

Aislamiento

El aislamiento y la detección de exosomas ha demostrado ser complicado. [6] [65] Debido a la complejidad de los fluidos corporales, la separación física de los exosomas de las células y partículas de tamaño similar es un desafío. El aislamiento de exosomas mediante ultracentrifugación diferencial da como resultado el coaislamiento de proteínas y otros contaminantes y la separación incompleta de vesículas de lipoproteínas. [66] La combinación de ultracentrifugación con microfiltración o un gradiente puede mejorar la pureza. [67] [68] Se ha demostrado que el aislamiento de vesículas extracelulares en un solo paso mediante cromatografía de exclusión por tamaño proporciona una mayor eficiencia para recuperar vesículas intactas en comparación con la centrifugación, [69] aunque una técnica basada en el tamaño por sí sola no podrá distinguir los exosomas de otros tipos de vesículas. [70] Para aislar una población pura de exosomas, es necesaria una combinación de técnicas, basada tanto en parámetros físicos (por ejemplo, tamaño, densidad) como bioquímicos (por ejemplo, presencia/ausencia de ciertas proteínas involucradas en su biogénesis). [66] [71] El uso de materiales de referencia como EV recombinante rastreable ayudará a mitigar la variación técnica introducida durante la preparación y el análisis de la muestra. [72] [73] Una nueva metodología de aislamiento selectivo ha estado utilizando una combinación de cromatografía de inmunoafinidad y fraccionamiento de campo de flujo asimétrico para reducir la contaminación de lipoproteínas y otras proteínas al aislarlas del plasma sanguíneo. [74] [75]

Los exosomas son pequeñas vesículas extracelulares que desempeñan un papel crucial en la comunicación entre células mediante el transporte de proteínas, lípidos, microARN y ARNm funcionales. Su potencial en el diagnóstico, pronóstico y terapia de enfermedades ha generado un interés significativo en el campo biomédico. Los métodos tradicionales para aislar exosomas a menudo se ven obstaculizados por la baja pureza, la ineficiencia, los largos tiempos de procesamiento y la necesidad de volúmenes de muestra sustanciales y equipo especializado. Los avances recientes en dispositivos microfluídicos, en particular los que integran nanoestructuras, ofrecen alternativas prometedoras para el aislamiento de exosomas. Estos dispositivos se pueden clasificar en función de sus mecanismos de captura: afinidad basada en la estructura pasiva, afinidad basada en el inmunomagnetismo, filtración, acustofluídica, electrocinética y optofluídica. Las plataformas microfluídicas no solo mejoran la eficiencia y la pureza del aislamiento de exosomas, sino que también abordan las limitaciones de los métodos convencionales, allanando el camino para su aplicación tanto en la investigación como en entornos clínicos. [76]

A menudo, se aplican ensayos funcionales y antigénicos para derivar información útil de múltiples exosomas. Ejemplos bien conocidos de ensayos para detectar proteínas en poblaciones totales de exosomas son la espectrometría de masas y el Western blot . Sin embargo, una limitación de estos métodos es que pueden estar presentes contaminantes que afecten la información obtenida de dichos ensayos. Preferiblemente, la información se deriva de exosomas individuales. Las propiedades relevantes de los exosomas para detectar incluyen tamaño, densidad, morfología, composición y potencial zeta . [77]

Detección

Dado que el diámetro de los exosomas es típicamente inferior a 100 nm y debido a que tienen un índice de refracción bajo , los exosomas están por debajo del rango de detección de muchas técnicas utilizadas actualmente. Se han desarrollado varios sistemas miniaturizados, que explotan la nanotecnología y la microfluídica, para agilizar los análisis de exosomas. Estos nuevos sistemas incluyen un dispositivo de microRMN, [78] un chip nanoplasmónico, [79] y un sensor magnetoelectroquímico [80] para el perfil de proteínas; y un cartucho fluídico integrado para la detección de ARN. [81] La citometría de flujo es un método óptico para detectar exosomas en suspensión. Sin embargo, la aplicabilidad de la citometría de flujo para detectar exosomas individuales aún es inadecuada debido a la sensibilidad limitada y los posibles artefactos de medición, como la detección de enjambre. [82] Otros métodos para detectar exosomas individuales son la microscopía de fuerza atómica , [83] el análisis de seguimiento de nanopartículas , [84] la microespectroscopía Raman, [85] la detección de pulsos resistivos sintonizables y la microscopía electrónica de transmisión . [82] [47]

Análisis bioinformático

Los exosomas contienen ARN, proteínas, lípidos y metabolitos que reflejan el tipo de célula de origen. Como los exosomas contienen numerosas proteínas, ARN y lípidos, a menudo se realizan análisis a gran escala que incluyen proteómica y transcriptómica . Actualmente, para analizar estos datos, se pueden utilizar herramientas no comerciales como FunRich [86] para identificar grupos de moléculas sobrerrepresentados. Con el advenimiento de las tecnologías de secuenciación de próxima generación, la investigación sobre los exosomas se ha acelerado no solo en el cáncer sino también en varias enfermedades. Recientemente, el análisis basado en bioinformática de datos de ARN-Seq de exosomas extraídos de Trypanosoma cruzi ha demostrado la asociación de estas vesículas extracelulares con varios productos genéticos importantes que fortalecen la probabilidad de encontrar biomarcadores para la enfermedad de Chagas . [87]

Terapéutica y portadores de fármacos

Los investigadores también han descubierto que los exosomas liberados de los queratinocitos orales pueden acelerar la cicatrización de heridas, incluso cuando se aplicaron exosomas humanos a heridas de ratas. [88]

La administración de superóxido dismutasa mediada por exosomas extiende la esperanza de vida en Caenorhabditis elegans , aparentemente al reducir el nivel de especies reactivas de oxígeno . [89] Por lo tanto, este sistema se está estudiando por su potencial antienvejecimiento. [89] Este sistema de administración también mejoró la supervivencia en condiciones de estrés oxidativo y calor. [89]

Marketing no aprobado

En Estados Unidos, las empresas clínicas comercializan distintas formas de exosomas no aprobados para una amplia variedad de afecciones de salud, sin autorización de la FDA. A menudo, estas empresas también venden inyecciones de células madre no aprobadas por la FDA. A fines de 2019, la FDA emitió una advertencia sobre la comercialización no conforme de exosomas y las lesiones a pacientes en Nebraska relacionadas con las inyecciones de exosomas. [90] La agencia también indicó que los exosomas son oficialmente productos farmacéuticos que requieren aprobación previa a la comercialización. En 2020, la FDA advirtió a varias empresas sobre la comercialización o el uso de exosomas para COVID-19 y otras afecciones de salud. [91] [92] [93]

Véase también

Referencias

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