El temsirolimus , vendido bajo la marca Torisel , es un fármaco intravenoso para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR), desarrollado por Wyeth Pharmaceuticals y aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en mayo de 2007, [3] y también fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en noviembre de 2007. [1] Es un derivado y profármaco del sirolimus .
El temsirolimus es un inhibidor específico de mTOR e interfiere en la síntesis de proteínas que regulan la proliferación, el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. Aunque el temsirolimus muestra actividad por sí solo, también se sabe que se convierte en sirolimus (rapamicina) in vivo; [4] por lo tanto, su actividad puede atribuirse más a su metabolito que al profármaco en sí (a pesar de las afirmaciones en contrario del fabricante). [5] El tratamiento con temsirolimus conduce a la detención del ciclo celular en la fase G1 y también inhibe la angiogénesis tumoral al reducir la síntesis de VEGF . [6]
mTOR ( diana de rapamicina en mamíferos ) es una enzima quinasa dentro de la célula que recoge e interpreta las numerosas y variadas señales de crecimiento y supervivencia recibidas por las células tumorales. [7] Cuando se activa la actividad quinasa de mTOR, aumentan sus efectores posteriores, la síntesis de proteínas del ciclo celular como la ciclina D y el factor inducible por hipoxia-1a ( HIF-1a ). El HIF-1a luego estimula el VEGF . [8] Si la quinasa mTOR se activa o no, determina si la célula tumoral produce proteínas clave necesarias para la proliferación, el crecimiento, la supervivencia y la angiogénesis . [9]
El mTOR se activa en las células tumorales por diversos mecanismos, entre ellos, las tirosina quinasas de los receptores de superficie de factores de crecimiento, los oncogenes y la pérdida de genes supresores de tumores . Se sabe que estos factores activadores son importantes para la transformación y progresión malignas . [10] El mTOR es particularmente importante en la biología del cáncer renal (RCC) debido a su función en la regulación de los niveles de HIF-1a. La mutación o pérdida del gen supresor de tumores de von Hippel Lindau es común en el RCC y se manifiesta por una degradación reducida de HIF-1a. En los tumores de RCC, el mTOR activado exacerba aún más la acumulación de HIF-1a al aumentar la síntesis de este factor de transcripción y sus productos genéticos diana angiogénicos. [11]
En un estudio internacional de fase III de tres brazos con 626 pacientes no tratados previamente y con mal pronóstico, se comparó temsirolimus, interferón-α y la combinación de ambos agentes. La supervivencia global media mejoró significativamente en el grupo de temsirolimus (10,9 meses) en comparación con el grupo de interferón-α (7,3 meses) y el grupo de combinación (8,4 meses). Se necesitan más estudios para determinar el papel del temsirolimus en el tratamiento de primera línea de pacientes con un pronóstico más favorable, cómo se puede combinar con otros agentes dirigidos y como terapia secuencial con sunitinib o sorafenib . [12]
El perfil de toxicidad se basa en lo que se encontró en el ensayo de fase III. [13]
En general, los pacientes con CCR avanzado toleran bien el temsirolimus en el ámbito clínico. En estos pacientes, el perfil de efectos adversos del temsirolimus es principalmente de naturaleza metabólica, con un impacto mínimo en la calidad de vida en comparación con los efectos secundarios que se observan comúnmente con los inhibidores orales de la multiquinasa. El alto nivel de especificidad del temsirolimus para mTOR probablemente contribuya a su tolerabilidad. Sin embargo, el temsirolimus aumenta la mortalidad en pacientes con cáncer. [14]
El temsirolimus se asocia con toxicidad pulmonar, y el riesgo de desarrollar esta complicación puede ser mayor en sujetos con funciones pulmonares anormales antes del tratamiento o antecedentes de enfermedad pulmonar. [15] El riesgo de enfermedad pulmonar intersticial aumenta con dosis de temsirolimus superiores a 25 mg, cuyos síntomas pueden incluir tos seca, fiebre, eosinofilia, dolor torácico y disnea de esfuerzo. La toxicidad generalmente se produjo de manera temprana (en días o semanas) o tardía (meses o años) después del tratamiento. [16]
Aunque pueden producirse reacciones a la infusión mientras se administra temsirolimus, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad que se produjeron el mismo día de la administración de temsirolimus no fueron graves. Se recomienda un tratamiento previo con antihistamínicos (p. ej., 25–50 mg de difenhidramina, 30 minutos antes de la administración) para minimizar el riesgo de una reacción alérgica. [13] [16]
