Honokiol es un lignano aislado de la corteza , conos de semillas y hojas de árboles pertenecientes al género Magnolia . Se ha identificado como uno de los compuestos químicos en algunas hierbas medicinales orientales tradicionales junto con magnolol , 4-O-metilhonokiol y obovatol .
Honokiol se ha extraído de varias especies de Magnolia nativas de muchas regiones del mundo. Se ha descubierto que Magnolia grandiflora , que es originaria del sur de Estados Unidos, así como especies mexicanas como Magnolia dealbata, son fuentes de honokiol. [1] Tradicionalmente, en la medicina asiática, se utilizan comúnmente Magnolia biondii , Magnolia obovata y Magnolia officinalis . [2] El compuesto en sí tiene un olor picante.
Debido a sus propiedades físicas, el honokiol puede cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica y la barrera hematoencefálica. [1] [3] Como resultado, el honokiol es una terapia potencialmente potente con alta biodisponibilidad .
Honokiol pertenece a una clase de bifenoles neolignanos. Como polifenol, es relativamente pequeño y puede interactuar con las proteínas de la membrana celular a través de interacciones intermoleculares como enlaces de hidrógeno , interacciones hidrófobas o covalencia orbital pi aromática . [1] Es hidrofóbico y se disuelve fácilmente en lípidos. Es estructuralmente similar al propofol . [1]
Existen varios métodos para purificar y aislar el honokiol. En la naturaleza, el honokiol existe con su isómero estructural magnolol , que se diferencia del honokiol sólo por la posición de un grupo hidroxilo . Debido a las propiedades muy similares del magnolol y el honokiol, la purificación a menudo se ha limitado a una HPLC o electromigración . Sin embargo, los métodos desarrollados en 2006 por trabajadores del laboratorio de Jack L. Arbiser aprovecharon la proximidad de los grupos hidroxilo fenólicos en el magnolol, que forman un diol protegible , para generar un acetónido de magnolol ( Figura 1 ), con una posterior simple purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice . [4]
Figura 1
Además, en 2007 se publicó un enfoque de separación rápida en el Journal of Chromatography A. El proceso utiliza cromatografía en contracorriente de alta velocidad y alta capacidad (HSCCC de alta capacidad). [5] A través de este método, el honokiol se puede separar y purificar hasta una pureza superior al 98% con un alto rendimiento en menos de una hora.
Los extractos de la corteza o de los conos de las semillas del árbol de magnolia se han utilizado ampliamente en la medicina tradicional en China, Corea y Japón. [2]
La corteza de magnolia se ha utilizado tradicionalmente en la medicina oriental como analgésico y para tratar la ansiedad y los trastornos del estado de ánimo. [2] [6] En la medicina tradicional china , la corteza de magnolia se llama Houpu y se extrae más comúnmente de dos especies, Magnolia obovata y Magnolia officinalis . [7] Algunas fórmulas tradicionales chinas que contienen Houpu incluyen Banxia Houpu Tang (半夏厚朴丸), Xiao Zhengai Tang, Ping Wei San (平胃散) y Shenmi Tang. [2] Las fórmulas japonesas de Kampo incluyen Hange-koboku-to (半夏厚朴湯) y Sai-boku-to (柴朴湯). [2] [6]
Honokiol es un compuesto pleiotrópico , lo que significa que puede actuar en el cuerpo a través de varias vías. Esta diversidad de interacción lo convierte en una terapia viable para una serie de afecciones del sistema nervioso central , el sistema cardiovascular y el sistema gastrointestinal . También se ha demostrado que tiene efectos antitumorales, antiinflamatorios y antioxidantes. [1] [8] [9]
Las investigaciones han demostrado un perfil de efectos secundarios limitado para el honokiol y parece ser bien tolerado. Sin embargo, sus efectos antitrombóticos podrían causar hemorragia, especialmente en pacientes con afecciones que los pondrían en mayor riesgo, como la hemofilia o la enfermedad de Von Willebrand . [1] Además, los pacientes que ya toman anticoagulantes deben hablar con su médico antes de tomar suplementos de honokiol. En un estudio de 2002, los investigadores indujeron la muerte celular en neuronas corticales de fetos de rata aplicando directamente 100 μM in vitro . [10]
Honokiol ha demostrado efectos proapoptóticos en melanoma , sarcoma , mieloma , leucemia , vejiga , pulmón , próstata , carcinoma oral de células escamosas, [11] en células de glioblastoma multiforme [12] y líneas celulares de cáncer de colon . [13] [14] [15] [16] Honokiol inhibe la fosforilación de Akt , proteína quinasa activada por mitógenos p44/42 (MAPK) y src . Además, el honokiol regula la vía de activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), un efector aguas arriba del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), MCL1 y la ciclooxigenasa 2 (COX-2), todos ellos importantes factores proangiogénicos y de supervivencia. Honokiol induce la apoptosis dependiente de caspasa de manera mediada por TRAIL y potencia los efectos proapoptóticos de la doxorrubicina y otros etopósidos . Los efectos proapoptóticos del honokiol son tan potentes que supera incluso las neoplasias notoriamente resistentes a los medicamentos, como el mieloma múltiple y la leucemia crónica de células B. Honokiol también actúa sobre la vía PI3K / mTOR en las células tumorales mientras mantiene la actividad de la vía en las células T. [17]
Se ha demostrado que el honokiol [ cuantificar ] promueve el crecimiento de neuritas y tiene efectos neuroprotectores en las neuronas corticales de ratas . Además, el honokiol aumenta el reforforason Ca 2+ citoplasmático libre en las neuronas corticales de rata. [10] El honokiol es un ligando débil del receptor CB2 , pero se demostró que el derivado natural 4-O-metilhonokiol es un agonista inverso del receptor cannabinoide CB2 potente y selectivo y posee efectos antiosteoclásticos. [18]
Honokiol inhibe la agregación plaquetaria en conejos de manera dosis dependiente y protege las RAEC cultivadas contra la lesión oxidada de las lipoproteínas de baja densidad . Honokiol aumenta significativamente el metabolito de prostaciclina 6-ceto-PGF1alfa, potencialmente el factor clave en la actividad antitrombótica de honokiol. [19]
Los estudios que examinan el honokiol como terapia protectora contra la lesión focal por isquemia-reperfusión cerebral han identificado varias vías antiinflamatorias. La infiltración de neutrófilos en los tejidos lesionados puede causar más daños y problemas de curación. En estudios in vitro , el honokiol redujo la fMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina) y la PMA ( forbol-12-miristato-13-acetato ) indujo la adhesión firme de los neutrófilos, que es un paso integral para la infiltración. [1] [20] Honokiol inhibe la producción de ROS en los neutrófilos. [20] Honokiol también bloquea la producción de factor inflamatorio en las células gliales mediante la inhibición de la activación de NF-κB . [21] [22] Se cree que este mecanismo suprime la producción de NO , factor de necrosis tumoral α ( TNF-α ) y RANTES / CCL5 . [21]
Honokiol también se ha propuesto como antioxidante . El compuesto protege contra la peroxidación lipídica al interferir con la producción y migración de ROS. [20] La acumulación de ROS extracelularmente causa daño macromolecular, mientras que la acumulación intracelular puede inducir la activación de citoquinas .
Una forma en que el honokiol actúa como neuroprotector es mediante la regulación celular y la posterior inhibición de la citotoxicidad. Dos mecanismos utilizados para lograr esta inhibición son la modulación GABA A y la inhibición de Ca 2+ . La inhibición de la citotoxicidad puede ser el mecanismo neuroprotector del honokiol. También se ha demostrado que el honokiol inhibe los disparos repetitivos al bloquear el glutamato . [23]
Se cree que el honokiol actúa sobre los receptores GABA A de manera similar a las benzodiazepinas y los fármacos Z. Sin embargo, se ha demostrado que el honokiol logra la ansiolisis con menos efectos secundarios motores o cognitivos que los agonistas del receptor GABA A como el flurazepam y el diazepam. Se ha demostrado que el honokiol probablemente tiene una mayor selectividad para diferentes subtipos de receptores GABA A y tanto el magnolol como el honokiol mostraron una mayor eficacia al actuar sobre receptores que contienen subunidades δ. [1] Los receptores GABA A controlan los canales de Cl activados por ligando que pueden ayudar a aumentar los umbrales convulsivos a través de la entrada de aniones cloruro. Honokiol también puede afectar la síntesis de GABA . En un estudio en el que ratones recibieron siete inyecciones diarias de honokiol, los investigadores observaron un leve aumento en los niveles de glutamato descarboxilasa (GAD 67 ) en el hipocampo , una enzima que cataliza la síntesis de GABA. Sin embargo, el aumento estuvo dentro del margen de error del método utilizado para cuantificar la proteína. [24]
Una alta concentración de Ca 2+ induce excitotoxicidad , que se cree que es el principal mecanismo detrás de los trastornos del movimiento como la ELA , la enfermedad de Parkinson y los trastornos convulsivos como la epilepsia . Honokiol altera las interfaces de la proteína de densidad postsináptica ( PSD95 ) y la óxido nítrico sintasa neuronal ( nNOS ). [1] El acoplamiento de PSD95 y nNOS al receptor NMDA provoca un cambio conformacional responsable del influjo intracelular de Ca 2+ que a su vez podría ser una vía de neurotoxicidad. La sobrecarga de calcio también puede causar daños por la sobreactivación de las enzimas estimuladas por el calcio. Honokiol puede reducir la entrada de calcio mediante la inhibición de las vías de la proteína G fMLP, AlF 4 − y tapsigargina . [20]
Se ha demostrado que honokiol inhibe la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) in vitro. [25] Tiene una débil actividad in vitro contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). [4]
Se demostró que honokiol normaliza los niveles de glucosa en sangre y previene el aumento de peso corporal en ratones diabéticos al actuar como agonista de PPARgamma . [26]
La farmacocinética del honokiol se ha explorado en ratas y ratones; sin embargo, se deben realizar más investigaciones en humanos. [27] La administración intravenosa de 5 a 10 mg/kg en modelos de roedores ha mostrado una vida media plasmática de alrededor de 40 a 60 minutos, mientras que las inyecciones intraperitoneales de 250 mg/kg tuvieron una vida media plasmática de alrededor de 4 a 6 horas con un máximo de plasma. concentración que se produce entre 20 y 30 minutos. [1] [28]
Honokiol se toma más comúnmente por vía oral. Hay varios suplementos disponibles que contienen honokiol. El té de magnolia elaborado con la corteza del árbol también es un método común de administración de honokiol. [ cita necesaria ] Tanto los nativos americanos como la medicina japonesa utilizan gárgaras de té para tratar los dolores de muelas y de garganta. [29] Debido a que el honokiol es altamente hidrófobo, debe disolverse en un lípido para muchos métodos de administración. En muchos estudios actuales con animales, el compuesto se disuelve en un emoliente lipídico y se administra mediante inyección intraperitoneal . Hay en curso [ ¿cuándo? ] trabajan en el desarrollo de emulsiones liposomales para administración intravenosa. [27]