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Cariotipo virtual

En genética , el cariotipo virtual es la información digital que refleja un cariotipo , resultante del análisis de secuencias cortas de ADN de loci específicos en todo el genoma , que se aíslan y enumeran. [1] Detecta variaciones en el número de copias genómicas a una resolución más alta que el cariotipo convencional o la hibridación genómica comparativa basada en cromosomas (CGH). [2] Los principales métodos utilizados para crear cariotipos virtuales son la hibridación genómica comparativa de matrices y las matrices de SNP .

Fondo

Un cariotipo (Fig. 1) es el complemento cromosómico característico de una especie eucariota . [3] [4] Un cariotipo se presenta típicamente como una imagen de los cromosomas de una sola célula ordenados desde el más grande (cromosoma 1) hasta el más pequeño (cromosoma 22), con los cromosomas sexuales (X e Y) mostrados al final. Históricamente, los cariotipos se han obtenido tiñendo las células después de que se han detenido químicamente durante la división celular. Los cariotipos se han utilizado durante varias décadas para identificar anomalías cromosómicas tanto en la línea germinal como en las células cancerosas. Los cariotipos convencionales pueden evaluar todo el genoma en busca de cambios en la estructura y el número de cromosomas, pero la resolución es relativamente burda, con un límite de detección de 5-10 Mb. [ cita requerida ]

Fig. 1. Cariotipo de varón humano mediante tinción de Giemsa

Método

Recientemente, han surgido plataformas para generar cariotipos de alta resolución in silico a partir de ADN alterado, como la hibridación genómica comparativa de matrices (arrayCGH) y las matrices de SNP . Conceptualmente, las matrices están compuestas por cientos a millones de sondas que son complementarias a una región de interés en el genoma. El ADN alterado de la muestra de prueba se fragmenta, se etiqueta y se hibrida con la matriz. Las intensidades de la señal de hibridación para cada sonda son utilizadas por un software especializado para generar una relación log2 de prueba/normal para cada sonda en la matriz. [ cita requerida ]

Al conocer la dirección de cada sonda en la matriz y la dirección de cada sonda en el genoma, el software alinea las sondas en orden cromosómico y reconstruye el genoma in silico (Fig. 2 y 3).

Los cariotipos virtuales tienen una resolución considerablemente mayor que la citogenética convencional. La resolución real dependerá de la densidad de sondas en la matriz. Actualmente, Affymetrix SNP6.0 es la matriz de mayor densidad disponible comercialmente para aplicaciones de cariotipo virtual. Contiene 1,8 millones de marcadores polimórficos y no polimórficos para una resolución práctica de 10-20 kb, aproximadamente el tamaño de un gen. Esto es aproximadamente 1000 veces mayor que los cariotipos obtenidos a partir de la citogenética convencional. [ cita requerida ]

Se pueden realizar cariotipos virtuales en muestras de línea germinal para trastornos constitucionales, [5] [6] y las pruebas clínicas están disponibles en docenas de laboratorios certificados por CLIA (genetests.org). El cariotipo virtual también se puede realizar en tumores frescos o fijados con formalina e incluidos en parafina. [7] [8] [9] Los laboratorios certificados por CLIA que ofrecen pruebas en tumores incluyen Creighton Medical Laboratories (muestras de tumores frescos e incluidos en parafina) y CombiMatrix Molecular Diagnostics (muestras de tumores frescos).

Fig. 2. Cariotipo virtual de una muestra de leucemia linfocítica crónica utilizando una matriz SNP.
Fig. 3. Gráfica de relación log2 del cariotipo virtual de una muestra de leucemia linfocítica crónica utilizando una matriz de SNP. Amarillo = número de copias de 2 (normal/diploide), aguamarina = 1 (deleción), rosa = 3 (trisomía).

Diferentes plataformas para el cariotipo virtual

El cariotipo basado en matrices se puede realizar con varias plataformas diferentes, tanto desarrolladas en laboratorio como comerciales. Las matrices en sí pueden ser de todo el genoma (sondas distribuidas por todo el genoma) o dirigidas (sondas para regiones genómicas que se sabe que están involucradas en una enfermedad específica) o una combinación de ambas. Además, las matrices utilizadas para el cariotipo pueden utilizar sondas no polimórficas, sondas polimórficas (es decir, que contienen SNP) o una combinación de ambas. Las sondas no polimórficas pueden proporcionar solo información del número de copias, mientras que las matrices de SNP pueden proporcionar tanto el número de copias como el estado de pérdida de heterocigosidad (LOH) en un ensayo. Los tipos de sonda utilizados para matrices no polimórficas incluyen ADNc, clones BAC (p. ej., BlueGnome) y oligonucleótidos (p. ej., Agilent , Santa Clara, CA, EE. UU. o Nimblegen , Madison, WI, EE. UU.). Las matrices de SNP de oligonucleótidos disponibles comercialmente pueden ser de fase sólida ( Affymetrix , Santa Clara, CA, EE. UU.) o basadas en perlas ( Illumina , San Diego, CA, EE. UU.). A pesar de la diversidad de plataformas, en última instancia, todas utilizan ADN genómico de células alteradas para recrear un cariotipo de alta resolución in silico . El producto final aún no tiene un nombre consistente y se ha llamado cariotipo virtual, [8] [10] cariotipo digital, [11] alelocariotipo molecular, [12] y cariotipo molecular. [13] Otros términos utilizados para describir las matrices utilizadas para el cariotipo incluyen SOMA (microarreglos de oligonucleótidos SNP) [14] y CMA (microarreglo de cromosomas). [15] [16] Algunos consideran que todas las plataformas son un tipo de hibridación genómica comparativa de matrices (arrayCGH), mientras que otros reservan ese término para los métodos de dos colorantes, y otros segregan las matrices de SNP porque generan más información y diferente que los métodos arrayCGH de dos colorantes. [ cita requerida ]

Aplicaciones

Detección de cambios en el número de copias

Los cambios en el número de copias se pueden observar tanto en muestras de la línea germinal como en muestras tumorales. Los cambios en el número de copias se pueden detectar mediante matrices con sondas no polimórficas, como arrayCGH, y mediante matrices basadas en SNP. Los seres humanos son diploides, por lo que un número normal de copias es siempre dos para los cromosomas no sexuales. [ cita requerida ]

Deleciones: Una deleción es la pérdida de material genético. La deleción puede ser heterocigótica (número de copias 1) u homocigótica (número de copias 0, nulisomía). Los síndromes de microdeleción son ejemplos de trastornos constitucionales debidos a pequeñas deleciones en el ADN de la línea germinal. Las deleciones en células tumorales pueden representar la inactivación de un gen supresor de tumores y pueden tener implicaciones diagnósticas, pronósticas o terapéuticas.
Ganancias: Una ganancia en el número de copias representa la ganancia de material genético. Si la ganancia es de solo una copia adicional de un segmento de ADN, puede llamarse duplicación (Fig. 4). Si hay una copia adicional de un cromosoma completo, puede llamarse trisomía . Las ganancias en el número de copias en muestras de línea germinal pueden estar asociadas a una enfermedad o pueden ser una variante benigna del número de copias . Cuando se observan en células tumorales, pueden tener implicaciones diagnósticas, pronósticas o terapéuticas.
Fig. 4. Esquema de una región de un cromosoma antes y después de un evento de duplicación.
Amplificaciones: Técnicamente, una amplificación es un tipo de aumento del número de copias en el que hay un número de copias >10. En el contexto de la biología del cáncer, las amplificaciones se observan a menudo en oncogenes . Esto podría indicar un peor pronóstico, ayudar a categorizar el tumor o indicar la elegibilidad de un fármaco. Un ejemplo de elegibilidad de un fármaco es la amplificación de Her2Neu y Herceptin , y se proporciona una imagen de la amplificación de Her2Neu detectada mediante cariotipado virtual de matriz de SNP (Fig. 5).
Fig 5. Amplificación de Her2 mediante cariotipo virtual de matriz SNP.

Pérdida de heterocigosidad (LOH), segmentos autocigotos y disomía uniparental

Los segmentos autócigos y la disomía uniparental (UPD) son hallazgos genéticos diploides/"neutrales en cuanto a la copia" y, por lo tanto, solo se pueden detectar mediante matrices basadas en SNP. Tanto los segmentos autócigos como la UPD mostrarán pérdida de heterocigosidad (LOH) con un número de copias de dos mediante el cariotipo de la matriz de SNP. El término "Ranchas de homocigosidad" (ROH) es un término genérico que se puede utilizar tanto para los segmentos autócigos como para la UPD. [ cita requerida ]

Segmento autocigoto: un segmento autocigoto es biparental y se observa solo en la línea germinal. Son secuencias extendidas de marcadores homocigotos en el genoma y se producen cuando se hereda un bloque de haplotipos idéntico de ambos progenitores. También se denominan segmentos " idénticos por descendencia " (IBD) y se pueden utilizar para el mapeo de homocigosidad. [17] [18]
Disomía uniparental: la disomía uniparental se produce cuando ambas copias de un gen o región genómica se heredan del mismo progenitor. Esto es uniparental, a diferencia de los segmentos autocigotos que son biparentales. Cuando están presentes en la línea germinal, pueden ser inofensivos o estar asociados a enfermedades, como los síndromes de Prader-Willi o Angelman . También a diferencia de la autocigosidad, la disomía uniparental puede desarrollarse en células tumorales, y esto se conoce como disomía uniparental adquirida o LOH de copia neutra en la literatura (Fig. 6).
Fig. 6. LOH/disomía uniparental de copia neutral
La UPD adquirida es bastante común tanto en tumores hematológicos como sólidos, y se informa que constituye entre el 20 y el 80 % de las LOH observadas en tumores humanos. [19] [20] [21] [22] La UPD adquirida puede servir como el segundo hit en la hipótesis de tumorigénesis de dos hits de Knudson y, por lo tanto, puede ser el equivalente biológico de una deleción. [23] Debido a que este tipo de lesión no se puede detectar mediante arrayCGH, FISH o citogenética convencional, se prefieren las matrices basadas en SNP para el cariotipo virtual de tumores.
Fig. 7. Cariotipo virtual de un carcinoma colorrectal (vista del genoma completo) que muestra deleciones, ganancias, amplificaciones y UPD adquirida (LOH neutral en cuanto a copia).

La figura 7 es un cariotipo virtual de matriz SNP de un carcinoma colorrectal que muestra deleciones, ganancias, amplificaciones y UPD adquirida (LOH neutral en cuanto a copia).

Ejemplos de aplicaciones clínicas del cáncer

Se puede generar un cariotipo virtual a partir de casi cualquier tumor, pero el significado clínico de las aberraciones genómicas identificadas es diferente para cada tipo de tumor. La utilidad clínica varía y la mejor manera de determinar la idoneidad es mediante un oncólogo o patólogo en consulta con el director del laboratorio que realiza el cariotipo virtual. A continuación se presentan ejemplos de tipos de cánceres en los que las implicaciones clínicas de aberraciones genómicas específicas están bien establecidas. Esta lista es representativa, no exhaustiva. El sitio web del Laboratorio de Citogenética del Laboratorio de Higiene del Estado de Wisconsin tiene ejemplos adicionales de cambios genéticos clínicamente relevantes que son fácilmente detectables mediante el cariotipo virtual.[1]

Neuroblastoma

Con base en una serie de 493 muestras de neuroblastoma , se ha informado que el patrón genómico general, evaluado mediante cariotipo basado en matrices, es un predictor del resultado en el neuroblastoma: [24]

Publicaciones anteriores clasificaron los neuroblastomas en tres subtipos principales según los perfiles citogenéticos: [25]

Tumor de Wilms

La pérdida de heterocigosidad (LOH) específica del tumor para los cromosomas 1p y 16q identifica un subconjunto de pacientes con tumor de Wilms que tienen un riesgo significativamente mayor de recaída y muerte. La LOH para estas regiones cromosómicas ahora se puede utilizar como un factor pronóstico independiente junto con el estadio de la enfermedad para orientar la intensidad del tratamiento al riesgo de fracaso del tratamiento. [26] [27]

Carcinoma de células renales

Las neoplasias epiteliales renales tienen aberraciones citogenéticas características que pueden ayudar en la clasificación. [28] Véase también Atlas de genética y citogenética en oncología y hematología.

El cariotipo basado en matrices se puede utilizar para identificar aberraciones cromosómicas características en tumores renales con morfología desafiante. [8] [10] El cariotipo basado en matrices funciona bien en tumores incluidos en parafina [29] y es apto para uso clínico de rutina.

Además, la literatura reciente indica que ciertas aberraciones cromosómicas están asociadas con el resultado en subtipos específicos de tumores epiteliales renales. [30]
Carcinoma renal de células claras: del 9p y del 14q son indicadores de mal pronóstico. [31] [32]
Carcinoma de células renales papilares: la duplicación de 1q marca una progresión fatal. [33]

Leucemia linfocítica crónica

Cariograma esquemático de un ser humano, con bandas y subbandas anotadas , tal como se utiliza en el Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenómica Humana para la localización de anomalías genéticas. Muestra 22 pares de cromosomas autosómicos homólogos , tanto las versiones femeninas (XX) como masculinas (XY) de los dos cromosomas sexuales , así como el genoma mitocondrial (abajo a la izquierda).

El cariotipo basado en arrays es una alternativa rentable a la hibridación in situ con fluorescencia para detectar anomalías cromosómicas en la leucemia linfocítica crónica (LLC). Varios estudios de validación clínica han demostrado una concordancia >95% con el panel estándar de hibridación in situ con fluorescencia para LCC. [12] [34] [35] [36] [37] Además, muchos estudios que utilizan el cariotipo basado en arrays han identificado "deleciones atípicas" no detectadas por las sondas estándar de hibridación in situ con fluorescencia y disomías uniparentales adquiridas en loci clave para el riesgo pronóstico en la LCC. [38] [39]

Se reconocen cuatro aberraciones genéticas principales en las células LLC que tienen un impacto importante en el comportamiento de la enfermedad. [40]

  1. Las deleciones de una parte del brazo corto del cromosoma 17 (del 17p) que afectan al p53 son especialmente perjudiciales. Los pacientes con esta anomalía tienen un intervalo significativamente corto antes de necesitar tratamiento y una supervivencia más corta. Esta anomalía se encuentra en el 5-10% de los pacientes con LLC.
  2. Las deleciones del brazo largo del cromosoma 11 (del 11q) también son desfavorables, aunque no en el grado observado con del 17p. La anomalía afecta al gen ATM y se presenta con poca frecuencia en la LLC (5-10%).
  3. La trisomía 12, un cromosoma 12 adicional, es un hallazgo relativamente frecuente que ocurre en el 20-25% de los pacientes y confiere un pronóstico intermedio.
  4. La deleción de 13q14 (del 13q14) es la anomalía más común en la LCC; aproximadamente el 50 % de los pacientes tienen células que contienen este defecto. Cuando la deleción de 13q14 se observa de forma aislada, los pacientes tienen el mejor pronóstico y la mayoría vivirá muchos años, incluso décadas, sin necesidad de terapia.

Mieloma múltiple

Avet-Loiseau, et al. en Journal of Clinical Oncology , utilizaron el cariotipo de matriz de SNP de 192 muestras de mieloma múltiple (MM) para identificar lesiones genéticas asociadas con el pronóstico, que luego se validaron en una cohorte separada (n = 273). [41] En el MM, la falta de un clon proliferativo hace que la citogenética convencional sea informativa solo en ~30% de los casos. Los paneles FISH son útiles en el MM, pero los paneles estándar no detectarían varias anomalías genéticas clave informadas en este estudio. [ cita requerida ]

  1. El cariotipo virtual identificó anomalías cromosómicas en el 98% de los casos de MM
  2. del(12p13.31)es un marcador adverso independiente
  3. amp(5q31.1) es un marcador favorable
  4. El impacto pronóstico de amp(5q31.1) supera al de la hiperdiploidía y también identifica a los pacientes que se benefician enormemente de una terapia de dosis alta.

El cariotipo basado en matrices no puede detectar translocaciones equilibradas, como la t(4;14) observada en aproximadamente el 15 % de los casos de MM. Por lo tanto, también se debe realizar hibridación in situ (FISH) para esta translocación si se utilizan matrices de SNP para detectar alteraciones del número de copias en todo el genoma que tengan importancia pronóstica en el MM. [ cita requerida ]

Meduloblastoma

El cariotipo basado en matrices de 260 meduloblastomas realizado por Pfister S, et al. dio como resultado los siguientes subgrupos clínicos basados ​​en perfiles citogenéticos: [42]

Oligodendroglioma

La codeleción 1p/19q se considera una "firma genética" del oligodendroglioma . Las pérdidas alélicas en 1p y 19q, ya sea por separado o combinadas, son más comunes en oligodendrogliomas clásicos que en astrocitomas u oligoastrocitomas. [43] En un estudio, los oligodendrogliomas clásicos mostraron pérdida de 1p en 35 de 42 (83%) casos, pérdida de 19q en 28 de 39 (72%), y estas se combinaron en 27 de 39 (69%) casos; no hubo diferencia significativa en la pérdida de estado de heterocigosidad de 1p/19q entre oligodendrogliomas de bajo grado y anaplásicos. [43] La codeleción 1p/19q se ha correlacionado tanto con quimiosensibilidad como con un mejor pronóstico en oligodendrogliomas. [44] [45] La mayoría de los centros de tratamiento del cáncer más grandes comprueban rutinariamente la eliminación de 1p/19q como parte del informe patológico de los oligodendrogliomas. El estado de los loci 1p/19q se puede detectar mediante hibridación in situ con fluorescencia o cariotipo virtual. El cariotipo virtual tiene la ventaja de evaluar todo el genoma en un solo ensayo, así como los loci 1p/19q. Esto permite la evaluación de otros loci clave en los tumores gliales, como el estado del número de copias de EGFR y TP53. [ cita requerida ]

Mientras que la relevancia pronóstica de las deleciones 1p y 19q está bien establecida para los oligodendrogliomas anaplásicos y los oligoastrocitomas mixtos, la relevancia pronóstica de las deleciones para los gliomas de bajo grado es más controvertida. En términos de gliomas de bajo grado, un estudio reciente también sugiere que la codeleción 1p/19q puede estar asociada con una translocación (1;19)(q10;p10) que, al igual que la deleción combinada 1p/19q, está asociada con una supervivencia general superior y una supervivencia libre de progresión en pacientes con gliomas de bajo grado. [46] Los oligodendrogliomas muestran solo raramente mutaciones en el gen p53, lo que contrasta con otros gliomas. [47] La ​​amplificación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la codeleción completa de 1p/19q son mutuamente excluyentes y predicen resultados completamente diferentes, y la amplificación del EGFR predice un mal pronóstico. [48]

Glioblastoma

Yin et al. [49] estudiaron 55 líneas celulares de glioblastoma y 6 de GBM utilizando cariotipos de matriz de SNP. Se identificó UPD adquirida en 17p en 13/61 casos. Se encontró un tiempo de supervivencia significativamente acortado en pacientes con deleción de 13q14 (RB) o deleción de 17p13.1 (p53)/UPD adquirida. En conjunto, estos resultados sugieren que esta técnica es un método rápido, sólido y económico para perfilar anomalías de todo el genoma en GBM. Debido a que el cariotipo de matriz de SNP se puede realizar en tumores incluidos en parafina, es una opción atractiva cuando las células tumorales no crecen en cultivo para la citogenética en metafase o cuando surge el deseo de cariotipo después de que la muestra se ha fijado con formalina. [ cita requerida ]

La importancia de detectar UPD adquirida (LOH de copia neutral) en el glioblastoma: [ cita requerida ]

Además, en casos con grado incierto según la morfología, el perfil genómico puede ayudar en el diagnóstico.

Leucemia linfoblástica aguda

La citogenética , el estudio de grandes cambios característicos en los cromosomas de las células cancerosas , ha sido cada vez más reconocida como un predictor importante del resultado en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). [52]
NB: Las translocaciones balanceadas no pueden detectarse mediante cariotipo basado en matriz (ver Limitaciones a continuación).

Algunos subtipos citogenéticos tienen peor pronóstico que otros. Entre ellos se incluyen:

Correlación del pronóstico con el hallazgo citogenético de la médula ósea en la leucemia linfoblástica aguda

Se considera que la leucemia linfoblástica aguda no clasificada tiene un pronóstico intermedio. [56]

Síndrome mielodisplásico

El síndrome mielodisplásico (SMD) presenta una notable heterogeneidad clínica, morfológica y genética. La citogenética desempeña un papel decisivo en el Sistema de puntuación pronóstica internacional (IPSS) basado en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud para el SMD. [57] [58]

En una comparación de la citogenética en metafase, el panel FISH y el cariotipo de matriz de SNP para SMD, se encontró que cada técnica proporcionó un rendimiento diagnóstico similar. Ningún método único detectó todos los defectos, y las tasas de detección mejoraron en aproximadamente un 5% cuando se utilizaron los tres métodos. [59]

Se ha informado de UPD adquirida, que no es detectable mediante FISH o citogenética, en varios locus clave en SMD mediante cariotipado de matriz SNP, incluida la eliminación de 7/7q. [60] [61]

Neoplasias mieloproliferativas/trastornos mieloproliferativos

Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) negativas al cromosoma Filadelfia, entre las que se incluyen la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria, muestran una tendencia inherente a la transformación en leucemia (fase blástica de NMP), que se acompaña de la adquisición de lesiones genómicas adicionales. En un estudio de 159 casos, [62] el análisis de matriz de SNP pudo capturar prácticamente todas las anomalías citogenéticas y descubrir lesiones adicionales con implicaciones clínicas potencialmente importantes. [ cita requerida ]

Cáncer colorrectal

La identificación de biomarcadores en el cáncer colorrectal es particularmente importante para los pacientes con enfermedad en estadio II, donde menos del 20% tiene recurrencia tumoral. 18q LOH es un biomarcador establecido asociado con un alto riesgo de recurrencia tumoral en el cáncer de colon en estadio II. [63] La Figura 7 muestra un cariotipo de matriz SNP de un carcinoma colorrectal (vista del genoma completo).

Los cánceres colorrectales se clasifican en fenotipos tumorales específicos según perfiles moleculares [63] que pueden integrarse con los resultados de otras pruebas auxiliares, como pruebas de inestabilidad de microsatélites, IHC y estado de mutación de KRAS:

Tumores rabdoides malignos

Los tumores rabdoides malignos son neoplasias poco frecuentes y muy agresivas que se encuentran con mayor frecuencia en lactantes y niños pequeños. Debido a sus características histológicas heterogéneas, el diagnóstico puede ser a menudo difícil y pueden producirse clasificaciones erróneas. En estos tumores, el gen INI1 (SMARCB1) en el cromosoma 22q funciona como un gen supresor tumoral clásico. La inactivación de INI1 puede ocurrir por deleción, mutación o UPD adquirida. [64]

En un estudio reciente, [64] el cariotipo de matriz de SNP identificó deleciones o LOH de 22q en 49/51 tumores rabdoides. De estos, 14 eran LOH de copia neutra (o UPD adquirida), que es detectable mediante el cariotipo de matriz de SNP, pero no mediante FISH, citogenética o arrayCGH. MLPA detectó una única deleción homocigótica de exón en una muestra que estaba por debajo de la resolución de la matriz de SNP. [ cita requerida ]

El cariotipo de matriz de SNP se puede utilizar para distinguir, por ejemplo, un meduloblastoma con un isocromosoma 17q de un tumor rabdoide primario con pérdida de 22q11.2. Cuando esté indicado, se puede emplear el análisis molecular de INI1 mediante MLPA y secuenciación directa. Una vez que se encuentran los cambios asociados al tumor, se puede realizar un análisis del ADN de la línea germinal del paciente y de los padres para descartar una mutación o deleción hereditaria o de novo de la línea germinal de INI1, de modo que se puedan realizar evaluaciones adecuadas del riesgo de recurrencia. [64]

Melanoma uveal

La alteración genética más importante asociada con un mal pronóstico en el melanoma uveal es la pérdida de una copia completa del cromosoma 3 ( monosomía 3), que está fuertemente correlacionada con la diseminación metastásica. [65] Las ganancias en los cromosomas 6 y 8 se utilizan a menudo para refinar el valor predictivo de la prueba de monosomía 3, con una ganancia de 6p indicando un mejor pronóstico y una ganancia de 8q indicando un peor pronóstico en los tumores de disomía 3. [66] En casos raros, los tumores de monosomía 3 pueden duplicar la copia restante del cromosoma para regresar a un estado disómico conocido como isodisomía . [67] La ​​isodisomía 3 es pronósticamente equivalente a la monosomía 3, y ambas pueden detectarse mediante pruebas de pérdida de heterocigosidad del cromosoma 3. [68]

Limitaciones

A diferencia de los cariotipos obtenidos a partir de la citogenética convencional, los cariotipos virtuales se reconstruyen mediante programas informáticos que utilizan señales obtenidas de ADN alterado . En esencia, el programa informático corregirá las translocaciones cuando alinee las señales en orden cromosómico. Por lo tanto, los cariotipos virtuales no pueden detectar translocaciones equilibradas e inversiones . También pueden detectar solo aberraciones genéticas en regiones del genoma que están representadas por sondas en la matriz. Además, los cariotipos virtuales generan un número de copias relativo normalizado contra un genoma diploide, por lo que los genomas tetraploides se condensarán en un espacio diploide a menos que se realice una renormalización. La renormalización requiere un ensayo celular auxiliar, como FISH, si se utiliza arrayCGH. Para los cariotipos obtenidos a partir de matrices basadas en SNP, la tetraploidía a menudo se puede inferir a partir del mantenimiento de la heterocigosidad dentro de una región de aparente pérdida del número de copias. [22] Los cariotipos virtuales pueden no detectar el mosaicismo de bajo nivel o los subclones pequeños porque la presencia de células normales en la muestra atenuará la señal del clon anormal. El punto exacto de falla, en términos del porcentaje mínimo de células neoplásicas, dependerá de la plataforma particular y de los algoritmos utilizados. Muchos programas de software de análisis del número de copias utilizados para generar cariotipos basados ​​en matrices fallarán con menos del 25-30% de células tumorales/anormales en la muestra. Sin embargo, en aplicaciones oncológicas esta limitación se puede minimizar mediante estrategias de enriquecimiento tumoral y software optimizado para su uso con muestras oncológicas. Los algoritmos de análisis están evolucionando rápidamente, y algunos incluso están diseñados para prosperar en la "contaminación del clon normal", [69] por lo que se anticipa que esta limitación seguirá disipándose.

Véase también

Referencias

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